儿童特发性嗜酸粒细胞增多综合征伴肺栓塞一例并文献复习

目的

探讨特发性嗜酸粒细胞增多综合征伴肺栓塞的临床特征。

方法

回顾性分析上海市儿童医院呼吸科2016年9月收治的1例特发性嗜酸粒细胞增多综合征伴肺栓塞患儿的临床资料，并以"嗜酸粒细胞增多，深静脉血栓形成""idiopathic hypereosinophilic syndrome，deep vein thrombosis"分别检索万方数据库和PubMed数据库(1985年4月至2017年3月)的相关文献，进行总结。

结果

患儿男，11岁，以"发热、咳嗽"起病。经心脏大血管造影(CTA)确诊肺栓塞，下腔静脉血栓；血管B超提示左下肢深静脉血栓形成，起病前存在持续性嗜酸粒细胞增高，血小板下降。文献检索后经过筛选，共获得相关文献30篇，其中病例报道18篇，共报道病例23例，儿童仅3例，综述及其他类型文章12篇。文献提示嗜酸粒细胞增高可损伤血管内皮细胞，造成高凝状态，引起动静脉血栓形成，抗凝联合糖皮质激素治疗确切有效。

结论

特发性嗜酸粒细胞增多综合征的临床诊断复杂，可伴血栓形成，在抗凝治疗的同时应使用糖皮质激素降低嗜酸粒细胞计数，减少其对血管内皮的损伤。是否需预防性抗凝治疗，仍需进一步研究。

嗜酸粒细胞增多综合征(hypereosinophilic syndrome，HES)是一组以外周血和周围组织中嗜酸粒细胞持续性显著升高并造成脏器功能损害为特征的临床综合征。不明原因引发的HES称特发性嗜酸性细胞增多综合征(idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES)，即未发现导致嗜酸粒细胞增多的病因，无导致嗜酸粒细胞增多的反应性或肿瘤性基础疾病，器官损伤由嗜酸粒细胞增多引起为特征的疾病。本病国内外报道较少，合并肺栓塞并发症的患者，尤其是儿童患者更为少见。现总结上海市儿童医院呼吸科收治的1例以肺栓塞，下腔静脉血栓形成为表现的IHES患儿的病例资料，并结合相关文献复习，以提高广大临床医生对此病的认识。

临床资料

一、本病例资料

患儿男，11岁，因"发热6 d，咳嗽2 d"于2016年9月收入上海市儿童医院呼吸科。患儿本次发病无明显诱因，临床症状除发热、轻咳，仅偶诉右侧肩背部疼痛。查血常规：白细胞11.34×10⁹/L，血红蛋白118 g/L，血小板75×10⁹/L，中性粒细胞百分比0.49，嗜酸粒细胞百分比0.18(参考范围：0.01～0.05)，C反应蛋白58 mg/L，嗜酸粒细胞计数2 002×10⁶/L[参考范围：(50～500)×10⁶/L]。X线片：右肺下叶炎症，右侧胸腔积液可能，支原体抗体：1∶160(＋)。考虑肺部感染，收入呼吸科。患儿入院前3个月，躯干、四肢出现风团样皮疹，伴有瘙痒感，嗜酸性粒细胞升高明显，波动于(726～3 520)×10⁶/L，予抗过敏治疗，病情反复。入院前10余天起出现血小板减少，血小板总数波动于(75～89)×10⁹/L，全身皮肤黏膜未见出血点。患儿既往健康，生长发育正常。否认食物、药物过敏史及生食河蟹史，否认湿疹及哮喘等疾病史。出生史、母孕史无特殊。否认遗传性疾病史及系统性疾病史。否认生活环境阴暗潮湿及疫区接触史。入院体格检查：体温：38 ℃，脉搏：114次/min，呼吸：22次/min，经皮氧饱和度：0.95，体重：55 kg，身高：157 cm。右肺呼吸音低，啰音不明显，心腹查体未见异常，双下肢可见陈旧性皮疹，皮温正常，稍有肿胀，腿围相近。完善胸部CT(平扫)及三维成像(图1)：右肺下叶、左肺炎症(部分实变)，右侧少量胸腔积液。感染炎症指标：血常规：白细胞9.39×10⁹/L，血小板71.00×10⁹/L，嗜酸粒细胞百分比0.18，C反应蛋白54 mg/L，嗜酸粒细胞计数1 650×10⁶/L；红细胞沉降率27 mm/1 h；铁蛋白274.5 μg/L；降钙素原：0.06 μg/L。凝血功能：凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)基本正常，D－D二聚体15.70 mg/L(参考值：<0.55 mg/L)、纤维蛋白原降解产物(FDP)：48.32 mg/L(参考值：<5.0 mg/L)明显升高。病原学：呼吸道九联病毒、军团菌、痰病毒、EB病毒抗体、血及粪寄生虫筛查(肺吸虫、蛔虫、丝虫等)、T－spot、血G实验、血GM实验、血培养、肺泡灌洗液培养、肺泡灌洗液支原体DNA、肺泡灌洗液GM实验均阴性。复查支原体抗体滴度：1∶80(＋)。免疫：抗中性粒细胞胞质抗体、抗心磷脂抗体、自身免疫全套、抗环瓜氨酸肽抗体(CCP)，类风湿因子(RF)，抗O等均阴性。过敏原(IgE)：鸡蛋白、牛奶、草花粉组合、树木组合均1级。体液免疫：IgE：728.00 U/ml(参考值：<200 U/ml)，余基本正常；细胞免疫：基本正常。肝、肾功能，心肌酶，心电图，心脏彩色超声，腹部B超(肝、胆、胰、脾＋肾＋肠＋腹腔淋巴结)均未见异常；支气管镜检查提示支气管炎症。入院后因患儿出现腹股沟区疼痛，伴左下肢肿胀明显，偶诉胸部不适。查下肢静脉B超示左髂外静脉及左侧股总静脉、左侧股浅静脉血栓形成，心脏大血管造影(CTA)提示(图2)：左右肺动脉栓塞(右肺下叶动脉完全栓塞)，下腔静脉、左右髂静脉大范围栓塞。初步临床诊断：肺动脉栓塞，下腔静脉及下肢静脉血栓形成，重症肺炎，急性渗出性胸膜炎，IHES。转入外院血管外科行腔静脉滤器置入术＋置管溶栓术，术后口服华法林抗凝。术后1个月行腔静脉造影术示：下腔静脉局部血栓残留，复查心脏大血管CTA提示两肺动脉栓塞已基本消失，血常规：血小板176×10⁹/L，嗜酸粒细胞计数500×10⁶/L，提示血小板正常，嗜酸粒细胞较前降低。术后3个月嗜酸粒细胞逐渐增高，并波动在(1 000～2 200)×10⁶/L。因家长拒绝骨髓穿刺及顾虑激素的不良反应，故未完成骨髓穿刺检查及激素治疗。随访半年余，患儿一直口服华法林抗凝，除嗜酸粒细胞明显升高，身体状况尚可。

二、文献复习

以"嗜酸粒细胞增多，深静脉血栓形成""idiopathic hypereosinophilic syndrome，deep vein thrombosis"为关键词，分别检索万方数据库和PubMed数据库1985年4月至2017年3月的相关文献。剔除无相关性或文献质量来源较差的文献，共获得相关文献30篇，其中病例报道18篇^{[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18]}，共23例(表1)，儿童仅3例，综述及其他类型文章12篇。

HES的发生率男女比例为9∶1。多数诊断年龄为20～50岁，儿童患者较少^[19]。HES并发血栓形成，目前可查询的病例报道统计，约25%会出现血栓栓塞性并发症，5%～10%的患者因此死亡^[20]。HES引起血栓形成的病理生理机制仍存在争议，目前推测为嗜酸粒细胞释放的主要碱性蛋白和嗜酸阳离子蛋白，可以释放血小板活化因子及白三烯，促进血小板活化聚集，增强血管通透性，破坏血管内皮细胞，还可中和肝素的抗凝作用，造成高凝状态。受累器官常见为心脏，可致心内膜纤维化及附壁血栓形成，也可导致肺栓塞，深静脉血栓，也有报道脑梗死，视网膜静脉微血栓等^[21,22,23]。IHES属于HES的亚型，表1总结了IHES伴血栓事件患者的病史特点，血栓并发症的特点以及治疗经验。其中儿童病例仅3例，血栓事件为心脏附壁血栓、脑梗死及门静脉血栓形成，2例使用激素后好转，1例因血栓并发症严重致死亡。IHES伴血栓事件在儿童中极为罕见，但因其造成后果严重，临床上对IHES患儿需密切监测凝血功能，警惕血栓事件发生。

讨论

HES由Hardy等1968年首次报道。HES诊断^[24]：(1)嗜酸粒细胞绝对计数>1 500×10⁶/L，持续6个月以上(有器官受累需要及早干预治疗的患者除外)和(或)有组织嗜酸粒细胞增多证据；(2)存在由于外周血和(或)组织嗜酸粒细胞增多引起的靶器官损伤和(或)功能障碍；(3)排除其他能够引起器官损伤的原因或疾病。HES分为三类^[25]：特发性HES(IHES)，原发性(克隆性或肿瘤性)HES，继发性(反应性)HES。故满足HES诊断标准的情况下，仍需完善一系列的检查以明确HES亚型，给予针对性治疗。

本例患儿外周血嗜酸粒细胞明显增高，超过1 500×10⁶/L。而导致外周血嗜酸粒细胞增高的病因较多，结合该患儿病史及实验室检查基本排除以下继发性(反应性)嗜酸粒细胞增多的疾病，包括：寄生虫感染；变态反应性疾病；某些感染伴嗜酸性粒细胞增多，如结核、念珠菌感染等；肺嗜酸粒细胞浸润综合征，如变应性肺曲霉菌病等；嗜酸细胞肉芽肿性多血管炎(以往称为Churg－Strauss syndrome，CSS)；风湿性疾病伴嗜酸粒细胞增多，如：血管炎、类风湿关节炎等。而原发性HES需完善FIP1L1－PDGFR融合基因、骨髓细胞学检查明确有无克隆性和(或)肿瘤性HES，但家长因个人因素拒绝此类有创检查。患儿既往体健，生长发育正常，否认顽固性湿疹史及反复细菌感染史，未见肝、脾、淋巴结肿大及乏力、体重减轻等，暂不支持高IgE综合征及原发性HES。本例患儿血栓范围较大，且发病年龄较小，需警惕有无家族性易栓症可能，仔细询问了解患儿家族中直系及旁系亲属均无血栓性疾病史。大范围血栓形成可由一元论解释。因此该患儿最终诊断为IHES。但仍需长期随访，因为还有较多的寄生虫感染尚不被认识，高IgE综合征以及原发性HES等均需动态观察排除。

HES各亚型中，对于发病机制明确的HES有针对性的治疗手段，如伊马替尼对FIP1L1－PDGFR融合基因阳性的HES患者疗效显著。对于病因不明的IHES目前主流治疗方法推荐使用糖皮质激素，若患者对糖皮质激素治疗缺乏反应、不耐受或需要长期维持治疗，推荐用短程的伊马替尼、免疫抑制剂(如环孢素和硫唑嘌呤)、骨髓抑制剂(羟基脲)或美泊利单抗^[26]。如合并血栓，可根据血栓部位、栓塞时间以及患者的具体情况，选择抗凝、导管介入溶栓及手术治疗等^[27]。一般认为发现血栓，只要没有抗凝禁忌都应抗凝，腘静脉以上的静脉血栓如身体条件允许，可进行导管介入溶栓治疗。

HES的易栓倾向应引起临床医生的高度重视，但是是否需要预防性抗凝治疗，尚没有明确的指南或者专家共识。Spry^[28]认为抗凝治疗应作为一种治疗手段而非预防手段，因为预防性使用并不能降低血栓事件的发生率。但是对于累及心脏的患者，有学者提出预防性的使用抗凝治疗是有必要的，且将嗜酸粒细胞减少到<600×10⁶/L对疾病控制是有益的^[29]。本例患儿术后随访，嗜酸粒细胞计数波动在(1 000～2 200)×10⁶/L，目前一直口服华法林抗凝，未见新生血栓。患儿家长考虑患儿处于青春期，暂拒绝激素治疗，要求继续随访观察。

通过本病例提示临床医师，临床上嗜酸性粒细胞增多的儿童较常见，需完善相关检查予以鉴别引起嗜酸粒细胞增高的原因。对于已诊断HES的患儿，需特别关注凝血功能等，早期识别有无血栓形成。对于累及心脏、存在心内膜纤维化的，嗜酸粒细胞数量控制不佳的，可根据病情必要时予以预防性抗凝治疗。