儿童急性髓系白血病82例长期随访研究

目的

分析中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心2005方案（CAMS-2005）治疗儿童急性髓系白血病（AML）的疗效及预后相关因素。

方法

对2005年4月至2009年7月中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心符合入组标准的初诊AML患儿的临床特征、远期预后和预后相关因素进行回顾性分析。采用Kaplan-Meier方法评估患儿生存率，组间生存率的比较采用Log-Rank检验。预后因素分析采用COX回归模型。

结果

共82例患儿符合入组标准纳入统计分析,其中核心结合因子（CBF）相关AML（CBF-AML）患儿34例，非CBF-AML患儿48例。82例患儿中男45例，女37例，中位年龄8.0（0.7~16.0）岁。治疗相关早期病死率为4%（3/82），1个疗程CR率为65%（53/82），总CR率为77%（63/82）,累积复发率为33%（21/63）。CBF-AML和非CBF-AML患儿的CR率分别为91%（31/34）和67%（32/48）（χ²=5.410，P=0.020），复发率分别为29%（9/31）和38%（12/32）（χ²=0.508，P=0.476）。82例AML患儿8年总生存率（OS）和无事件生存率（EFS）分别为59%(48/82）和51%(42/82)。CBF-AML患儿和非CBF-AML患儿的8年OS分别为74%（25/34）和48%(23/48) (χ²=5.812，P=0.016)，8年EFS分别为71%（24/34）和38%(18/48)（χ²=8.682，P=0.003），组间比较差异均有统计学意义。1个疗程获得CR的患儿和未获得CR患儿的8年OS分别为68%（36/53）和46%（12/26）（χ²=9.606，P=0.002），8年EFS分别为66%（35/53）和27%(7/26)（χ²=19.471，P=0.000），差异均有统计学意义。COX回归分析显示是否为CBF-AML和1个疗程是否获得CR对OS（RR：2.538、2.561）和EFS（RR：3.050、3.686）的影响均有统计学意义（P均<0.05）。

结论

CAMS-2005方案治疗儿童AML的疗效较好，是否为CBF-AML和1个疗程是否获得CR是影响儿童AML的独立预后因素。

近20年来，随着联合化疗方案的不断改进及造血干细胞移植（HSCT）治疗技术的广泛应用，儿童急性髓系白血病（AML）的疗效已经显著提高^{[1,2,3,4,5,6,7]}。急性早幼粒细胞白血病（APL）患儿诱导完全缓解（CR）率接近100%，长期生存率可达90%以上^[3]。非APL的AML患儿的预后也得到了较大的改善，但我国缺少非APL的AML患儿的长期随访研究，现总结中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心2005年4月至2009年7月接受中国医学科学院（CAMS）血液病医院儿童血液病诊疗中心2005方案（CAMS-2005）治疗的非APL的AML患儿临床资料，分析如下。

对象和方法

一、对象

2005年4月至2009年7月我中心明确诊断的所有初诊AML患儿，共88例。本研究为回顾性病例分析，经伦理委员会审查批准（批准文号：RE2016001-EC-1），纳入本研究的患儿监护人均知情同意。入组标准：初诊AML患儿，无化疗史，诊断后有治疗意向，包括治疗任何时期因疾病恶化而放弃治疗者；剔除标准：唐氏综合征患儿、APL、继发白血病及治疗<2个疗程后好转但家长放弃继续治疗患儿。

二、方法

1．CAMS-2005方案：

诱导治疗为"DA 3+7"方案与高三尖杉酯碱的组合（柔红霉素40 mg/m²第1~3天，阿糖胞苷100~150 mg/m²第1~7天，高三尖杉酯碱2~3 mg/m²第1~7天）；巩固强化方案为米托蒽醌+阿糖胞苷、高三尖杉酯碱+阿糖胞苷、柔红霉素+阿糖胞苷等方案交替治疗，共5个疗程，其中3个疗程为含大剂量阿糖胞苷的联合化疗。复发患儿则给予再诱导治疗，如获得二次CR建议行HSCT，无条件行HSCT则给予巩固强化治疗。所有患儿均采用甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松三联鞘内注射预防中枢神经系统白血病，每疗程1次。

2．疗效评估：

治疗相关早期死亡定义为接受诱导治疗时因治疗合并症导致的死亡。CR定义为诱导治疗后骨髓涂片中原幼细胞比例<5%。复发定义为获得CR后出现骨髓原幼细胞比例>5%或骨髓以外的其他组织或脏器发现有白血病细胞浸润的证据。

3．患儿管理：

治疗结束后前3年每6个月复查，3年后每6个月门诊随访，6个月以上未复查或门诊随访者电话随访。完成治疗、持续CR或复发后未满3年且6个月以上未复查或随访的患儿定义为失访，以末次实际随访时间和疾病状态为终点。总生存率（OS）计算自诊断到死亡或末次随访日期，无事件生存率（EFS）计算自诊断到第1次事件（包括未缓解、复发和CR期间死亡）或末次随访日期。

三、统计学处理

采用SPSS 24.0统计学软件进行数据处理，非正态分布计量资料以M（范围）表示；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验。采用Kaplan-Meier方法评估患儿生存率，组间比较采用Log-Rank检验。生存分析应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。预后因素分析采用COX回归模型。以P <0.05为差异有统计学意义。

结果

一、临床资料

2005年4月至2009年7月共88例患儿确诊为初诊非APL-AML，剔除治疗<2个疗程后病情好转但家长放弃继续治疗患儿6例，共82例纳入统计分析。伴t(8;21)(q22;q22)/RUNX1-RUNX1T1和伴inv16 (p13.1q22）或t(16; 16)(p13.1; q11)/CBF β-MYH11的AML患儿，分别为29例和5例，即核心结合因子（CBF）相关AML（CBF-AML）患儿34例；非CBF-AML患儿48例。82例AML患儿中男45例，女37例，中位年龄8.0（0.7~16.0）岁，本组患儿的临床基本特征见表1。

二、诱导治疗疗效

3例AML患儿在诱导治疗后因粒细胞缺乏期合并重症感染死亡，治疗相关早期病死率为4%。63例（77%）患儿获得CR，其中53例（65%）患儿为诱导治疗1个疗程后CR。CBF-AML患儿的CR率为91%（31/34），非CBF-AML CR率为67%（32/48），组间比较差异有统计学意义（χ²=5.410，P=0.020）。具体治疗情况见图1。

三、远期随访生存率及预后相关因素

截至2017年6月30日，中位随访时间为107（3~146）个月。随访中的失访率为7%（6/82）。本组患儿的累积复发率为33%（21/63）,复发中位时间为8（3~18）个月。CBF-AML患儿和非CBF-AML的复发率分别为29%（9/31）和38%（12/32），差异无统计学意义（χ²=0.508，P=0.476）。19例患儿复发部位为骨髓，1例患儿为中枢神经系统，1例患儿先后出现骨髓及中枢神经系统复发。8例患儿复发后未再继续治疗，后死亡；13例患儿接受再诱导治疗，其中3例获得二次CR（1例复发后17个月仍处于二次CR中，后失访，1例发生中枢神经系统复发后放弃治疗，1例在获得二次CR后行HSCT因移植合并症死亡），其他10例患儿均死亡。

所有入组病例8年OS和EFS分别为59%（48/82）和51%（42/82），见图2。初诊时年龄、性别及白细胞计数对OS、EFS的影响均无统计学意义（P均>0.05），见表1。

AML：急性髓系白血病；CBF：核心结合因子；CR：完全缓解

CBF-AML患儿和非CBF-AML患儿的8年OS分别为74%（25/34）和48%（23/48）（χ²=5.812，P=0.016），8年EFS分别为71%（24/34）和38%（18/48）（χ²=8.682，P=0.003），见图3。1个疗程获得CR的患儿和未获得CR患儿的8年OS分别为68%（36/53）和46%（12/26）（χ²=9.606，P=0.002），8年EFS分别为66%（35/53）和27%（7/26）（χ²=19.471，P=0.000），见图4。

COX回归分析中纳入了年龄、性别、白细胞计数、是否CBF-AML和1个疗程是否获得CR等指标，结果显示年龄对EFS的影响有统计学意义，是否CBF-AML和1个疗程是否获得CR对OS和EFS的影响均有统计学意义（P <0.05），见表2。

讨论

从20世纪80年代开始，"DA 3+7"方案可使60%~70%的AML患儿获得CR，被作为标准的诱导治疗方案^[8]，并广泛应用于临床。目前国际上多个儿童AML协作组的CR率为65%~86%，治疗相关早期病死率为1.7%~7.0%，EFS为32%~67%，OS为42%~75%^[9,10,11]。本研究中CAMS-2005方案采用经典的"DA 3+7"方案为基础、联合高三尖杉酯碱治疗初诊AML，CR率、治疗相关早期病死率以及长期生存率与国际上其他研究组报道基本一致。

诱导治疗失败是AML患儿治疗失败的重要原因之一，本研究也提示1个疗程是否获得CR是影响预后的独立因素。因此，提高AML患儿的CR率是AML治疗成功的关键点，优化诱导治疗以提高儿童AML的CR率是目前临床研究工作的重点。近些年，多个研究发现，包含不同剂型或不同剂量的蒽环类药物的诱导治疗方案的疗效相似，而大剂量阿糖胞苷的疗效并不优于标准剂量阿糖胞苷^[12,13]。日本AML 99^[11]及MRC AML10^[14]等研究组发现在诱导治疗中增加依托泊甙后可提高CR率。日本AML 99方案的诱导治疗为依托泊甙150 mg/m²，第1~5天；阿糖胞苷200 mg/m²，每12小时1次，第6~12天；米托蒽醌5 mg/m²，第6~10天。该研究诱导治疗后88.8%（190/214）的AML患儿获得CR，高于"DA 3+7"方案。MRC AML10方案的诱导治疗为柔红霉素50 mg/m²，第2、4、6天；依托泊甙100 mg/m²，第2~6天；随机联合大剂量阿糖胞苷3 g/m²，每12小时1次，第1、3、5天或低剂量阿糖胞苷100 mg/m²，每12小时1次，第1~10天。该研究诱导治疗后80%（173/216）的AML患儿获得CR，高于"DA 3+7"方案；且接受大剂量阿糖胞苷和低剂量阿糖胞苷治疗的两组AML患儿微小残留病阳性率分别为33%和40%，提示增加阿糖胞苷的剂量并未提高诱导治疗的疗效。

AML患儿治疗失败的另一重要原因为复发，本组患儿的复发率为33%，与国际上其他研究组（21%~33%）基本一致^[9,10]。本研究中AML患儿复发均发生在确诊后18个月内，复发的部位主要为骨髓。如何降低AML患儿的复发率是目前临床工作中的另一个重点。日本AML 05方案减少了CBF-AML患儿巩固治疗中蒽环类药物的剂量，导致这组患儿复发率显著升高，提示蒽环类药物对CBF-AML的治疗非常重要^[15]。此外，HSCT可以降低复发率，但移植并发症及相关死亡率仍是影响远期疗效的重要因素。本组患儿复发后化疗治疗效果差，有研究表明在获得再次缓解时接受HSCT治疗是目前复发AML患儿唯一的挽救性治疗方法^[16]。随着移植技术的发展，其治疗相关的近期和远期不良反应明显减少、供者来源增多，且患儿如移植前仍有白血病残留也可获得治愈^[17]。目前国际上对AML患儿HSCT的适应证尚未统一，多数研究者推荐对具有预后不良的染色体改变/分子生物学特征或治疗反应不佳的患儿可考虑进行HSCT^[17]。

分子生物学特征是影响疗效的主要因素,常用于危险度分层，国际上目前公认CBF-AML患儿疗效优于其他AML患儿^[13]。本研究的结果也支持以上结论。CBF-AML患儿的长期生存优于非CBF-AML患儿，主要获益于更高的CR率和相似的复发率。AML的危险度分层是基于白血病的分子生物学特征等临床特征和对诱导治疗的反应^[17]。JPLSG AML99方案和SJCRH AML02方案是目前国际上治疗儿童AML疗效较好的方案，长期生存率达70%~75%^{[11, 13]}。这两个研究组均对AML患儿进行了危险度分层，对不同危险度分组的患儿采用不同强度的巩固强化治疗，并将HSCT作为中、高危患儿的一线治疗选择。此外，我中心研究发现在正常核型AML中NPM1突变或双位点CEBPA突变提示预后良好，而FLT3-ITD突变预后不良^[18]。因此，对AML患儿引入更多预后因子、进行更加详细的危险度分组，并给予不同强度的巩固强化治疗（包括HSCT）可提高疗效。

综上，CAMS-2005方案治疗儿童AML疗效与国际上其他研究组基本一致。CBF-AML患儿疗效优于其他患儿，主要获益于高CR率。是否为CBF-AML及诱导治疗1个疗程后是否获得CR是儿童AML的独立预后因素。根据分子生物学等临床特征和诱导治疗的反应对AML患儿进行危险度分层，给予不同强度的巩固强化治疗可改善儿童AML的疗效。