李斯特菌脑干脑炎三例临床分析

李斯特菌脑干脑炎是产单核细胞李斯特菌（Listera monocytogenes, LM）感染中枢神经系统后少见却经典的类型。李斯特菌脑干脑炎临床多表现为典型的双相病程，前期表现为发热、头痛、恶心、呕吐等非特异性颅内感染症状，数天内出现脑神经麻痹和脑干受累表现，起病急、进展快、容易出现呼吸衰竭，致残率和致死率极高，至今国内少有报道^[1]。我们对3例患者的临床表现、脑脊液及神经影像学改变、诊疗经过和治疗转归进行总结，以提高临床医生对该病的认识。

资料和方法

一、研究对象

收集山东大学齐鲁医院2017年4月—8月确诊为李斯特菌脑干脑炎患者3例，均为女性，年龄分别为42、45和72岁，既往体健。

二、研究方法

本研究为回顾性病例分析。回顾性分析患者的一般资料、临床表现、颅脑影像学检查、脑脊液改变、治疗及转归。所有患者均通过脑脊液培养出LM而确诊。

结果

一、一般情况

3例患者均来自乡村，例1发病前2周曾进食冷藏的"啤酒鸭"，例2未能追问出食用不洁食物史，例3经常饮用未高温加热的羊奶。既往均无基础疾病。

二、临床表现（表1）

3例患者均为急性起病，初期表现为发热（体温38.2~40.0 ℃）、头痛伴恶心、呕吐等非特异性颅内感染症状。例1于发病第5天出现左侧面部麻木、嗜睡，入院时体检不合作，四肢有自主活动，右侧巴宾斯基征（+），颈抵抗明显，双侧克尼格征（+）；发病第5天突发呼吸衰竭，急行气管插管、呼吸机辅助通气并行侧脑室引流术。例2于发病第5天出现左侧肢体活动不灵，第6天出现吞咽困难和小便潴留，入院体检示双眼双向凝视性水平眼震，左侧周围性面瘫，伸舌左偏，左侧肢体肌力Ⅰ级，右侧偏身痛觉减退，左下肢巴宾斯基征阳性，脑膜刺激征阴性；发病第6天突发呼吸衰竭，给予气管插管、呼吸机辅助通气。例3于发病第3天出现言语不清、吞咽困难，入院体检示双眼球左右凝视性水平眼震，左眼球外展不能，左侧周围性面瘫，左侧面部痛觉减退，左上肢及双下肢肌力Ⅲ级，双侧巴宾斯基征（+），颈抵抗明显，双侧克尼格征（+）；发病第8天突发呼吸衰竭，给予气管插管、呼吸机辅助通气。

三、神经影像学检查

例1发病第5天颅脑CT示脑桥、左侧小脑半球低密度灶，幕上脑积水（图1），胸部CT未见明显异常。例2发病第3天颅脑CT未见明显异常，胸部CT示右肺上叶少许炎症；发病第10天颅脑MRI示延髓左侧部至C₃水平脊髓内片状略长T₁长T₂信号，增强扫描延髓病灶可见环状强化（图2）。例3发病第7天颅脑CT示延髓、脑桥、左侧桥臂及小脑半球低密度影，胸部CT示双肺炎症并下叶肺不张；发病第10天颅脑MRI示延髓、脑桥、左侧桥臂及小脑半球略长T₁长T₂信号；出院1年后复查颅脑MRI示上述病灶明显吸收，左侧延髓及桥臂萎缩（图3）。

四、脑脊液检查（表2）

3例患者入院当天均行腰椎穿刺检查，初期脑脊液细胞数分别为416×10⁶/L、760×10⁶/L及793×10⁶/L，早期均以中性粒细胞为主，治疗后以单核或淋巴细胞为主；乳酸均明显升高，分别为12.3、12.0及10.0 mmol/L；蛋白轻度升高，分别为0.76、0.57及1.47 g/L；糖和氯化物改变不明显。3例患者脑脊液涂片均示革兰阳性杆菌，脑脊液培养分别于入院后第3~5天报告LM阳性。

五、治疗及转归（表1）

3例患者入院后均经验性给予地塞米松、阿昔洛韦、哌拉西林或三代头孢菌素治疗。脑脊液培养结果确诊为LM感染后，根据药敏实验结果例1给予青霉素联合美罗培南治疗38 d，痊愈，出院3个月随访无不适症状；例2给予青霉素联合利奈唑胺治疗51 d，出院时有Ⅱ型呼吸衰竭，需无创呼吸机辅助通气，出院7个月后于睡眠中死亡，原因不明；例3给予美罗培南联合万古霉素治疗43 d，出院时有Ⅱ型呼吸衰竭和吞咽障碍，需无创呼吸机辅助通气和鼻饲饮食，出院6个月脱机成功但仍需鼻饲饮食。

讨论

李斯特菌属目前有2个群7个种，其中LM致病力最强，也是唯一对人类致病的典型胞内寄生菌^[2]。LM是一种革兰阳性无芽孢杆菌，兼性厌氧，耐酸耐冷耐盐，在4 ℃冰箱冷藏室仍能生长繁殖，在自然界中广泛存在，可侵染肉类、禽类、蛋类、海产品、乳制品、蔬菜等食品，是食源性疾病的重要病原菌^[3]。本文例1发病前进食的冷藏"啤酒鸭"，例3饮用的未高温加热的羊奶，极有可能为本次的感染源。

LM引起中枢神经系统感染时大部分患者表现为脑膜炎，少数可累及脑实质，引起脑炎或脑脓肿^[3]，脑干脑炎是其中特殊而经典的类型，约占9%~11%^[4]。与其他类型的中枢神经系统LM感染容易发生于免疫功能低下的人群不同，LM脑干脑炎最常见于健康成人，男女患病率无明显差别^[5]。目前认为，LM引起中枢神经系统感染的途径至少有两种^[6]：（1）血源性传播：细菌经口进食后入血，通过血液循环进入颅内，通过受体识别机制或以吞噬细胞为载体，穿越血-脑屏障，引起脑膜炎或脑膜脑炎；（2）逆神经传播：动物病理研究显示，LM可以通过内吞机制进入神经然后经三叉神经逆行进入脑干，这似乎可以解释LM脑干脑炎最容易侵犯脑桥及延髓的特点，其他脑神经及脊神经亦可作为LM入侵中枢神经系统的途径^[7]。

LM脑干脑炎临床表现呈典型的双相病程。初期表现为发热、头痛、恶心、呕吐等非特异性前驱症状，发病4 d左右即相继出现脑神经麻痹、共济失调、球麻痹、长束征、意识障碍等脑干小脑受累的表现，伴或不伴脑膜刺激征^[8]。90%的患者有脑神经麻痹，以第Ⅶ、Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ脑神经受累最为常见^[7]。本文例1有左侧三叉神经受累，例2有左侧面神经及舌下神经受累，例3有左侧三叉神经、展神经及面神经受累。与其他中枢神经系统细菌感染不同，LM脑干脑炎进展迅速且常引起呼吸衰竭，约40%的患者会出现急性呼吸衰竭或呼吸骤停^[5]，这应该与其容易侵犯下位脑干有关。本文3例患者在发病5~8 d内均出现了急性呼吸衰竭，提示临床医师应密切监测患者的呼吸功能。

LM脑干脑炎患者初期的脑脊液细胞数增多程度不一，平均为（100~499）×10⁶/L，蛋白轻中度升高，平均为0.46~0.99 g/L^[8]，糖、氯化物改变不明显，脑脊液涂片阳性率仅14%，此时与病毒性脑炎难以鉴别^[9]。目前，LM感染的确诊仍依赖于脑脊液或血培养结果，但前者阳性率仅42%，后者阳性率为62%，多次血培养可提高阳性率。本文3例患者的脑脊液和血培养结果均在送检后3~5 d报告LM阳性，其较长的培养周期并不利于本病的早期诊治。脑脊液病原学高通量测序的逐渐普及，使常规涂片及培养阴性的患者得以最终确诊^[10]，但因测序费用昂贵临床尚未常规开展。最近的一项研究表明，脑脊液乳酸测定简单、快速、廉价，其结果不受血乳酸水平的影响，以3.5 mmol/L为界值，对于鉴别颅内细菌性和病毒性感染具有100%的敏感度和特异度^[11,12]。文中3例患者乳酸均明显升高，大于10 mmol/L。故笔者建议，急性进展的脑干病变伴脑脊液细胞数和乳酸明显升高时，应及时启动经验性抗LM治疗。

早期颅脑MRI可清晰地显示LM脑干脑炎病灶，以低位脑干（脑桥和延髓）、小脑及上颈髓受累最常见，病灶可沿白质纤维束向中脑、基底节及双侧大脑半球扩散^[13,14]，可呈斑片状、结节状或环状强化，后者提示脓肿形成^[9]。例2病灶在延髓和上颈髓，增强延髓右侧可见环状强化。例3病灶在脑桥、延髓及小脑，治疗后病灶明显吸收。颅脑CT对于脑干和小脑的病变显示欠佳，但对于病情危重不能及时行MRI检查的患者仍有一定的诊断价值。例1发病第5天突发呼吸衰竭，急查颅脑CT示脑桥、小脑低密度影及幕上脑积水征象，遂及时给予了侧脑室引流术。

目前，中枢神经系统李斯特菌感染的治疗尚缺乏大型的临床随机对照研究。根据动物实验及目前积累的临床经验，首选青霉素G（2 400万/d）或氨苄青霉素（成人12 g/d，儿童100~300 mg· kg ^-1· d^-1）^[15]，同时联合静脉应用庆大霉素（240 mg/d）^[16]有协同杀菌作用，注意监测肾功能。对青霉素过敏者可以复方磺胺甲唑代替^[9,15]，总疗程不少于6周^[5,16]。患者病情常在抗LM治疗2~7 d内明显改善^[17]。当临床难以与其他感染鉴别时，建议经验性抗LM治疗，若临床和影像学快速好转则支持LM感染。头孢菌素类对LM无效。万古霉素仅在体外实验显示有效，临床应用效果高度不一致，故不推荐常规应用^[18]。美罗培南在动物实验中证实有效，临床应用经验较少^[15]。利奈唑胺在LM脑干脑炎中有少数治疗成功的病例报道^[5]。本文3例患者病程中均合并了肺部感染，对例1给予青霉素联合美罗培南，例2青霉素联合利奈唑胺，例3美罗培南联合万古霉素，治疗后3例患者神经功能及腰椎穿刺指标均逐渐好转。目前，地塞米松已常规用于细菌性脑膜炎的联合治疗^[18]，但其在中枢神经系统李斯特菌感染的应用价值尚不明确。少数报道显示地塞米松的抗炎作用可改善LM脑干脑炎的临床症状^[19]；但最近的一项队列研究显示，联合应用地塞米松反而会降低中枢神经系统李斯特菌感染患者的生存率^[20]。本文3例患者在敏感抗生素应用之前均已应用地塞米松，前期临床病情均持续恶化。故笔者建议，若临床不能排除LM脑干脑炎，在给予敏感抗生素治疗前应尽量避免应用激素。

总之，当临床有发热、头痛等颅内感染的前驱症状，数天内出现脑神经麻痹、进展性脑干小脑病变、快速出现呼吸衰竭时应想到LM脑干脑炎的可能，若颅脑影像学提示脑干受累、脑脊液细胞数增多伴乳酸明显升高时，应立即给予青霉素和庆大霉素进行经验性治疗。LM脑干脑炎临床误诊率高，其病死率高达51%，早期治疗可将病死率降低至30%以下，但仍有61%的患者会有明显的神经系统后遗症^[5]，尽早启动敏感抗生素治疗对于改善患者预后非常关键。