依据欧洲乳腺癌筛查诊断质量管理指南及国际乳腺癌筛查病理推荐指南，乳腺穿刺病理可按病灶类型及危险度分为5类，B1为正常组织，B2为良性病变，B3为具有不确定恶性潜能的病变，B4为可疑恶性病变，B5为恶性病变^[1]。乳腺高危病变即B3病变，是一组临床及生物学上具有异质性的疾病，其乳腺癌发生的危险性会有不同程度的增加。乳腺高危病变包括不典型导管上皮增生（atypical ductal epithelial hyperplasia，ADH）、不典型小叶增生（atypia lobular hyperplasia，ALH）、乳头状病变、复杂性硬化性腺病、黏液样肿瘤、平坦上皮不典型增生（flat epithelial atypia，FEA）等，占穿刺病理的5%~10%^[1,2]。目前，高危病变首诊主要依赖于穿刺活检，由于活检标本的局限性，首诊后会存在一定的病变升级率，即活检出高危病变，在后续手术切除中发现存在导管原位癌、浸润性导管癌成分^[3]。因此，当乳腺高危病变确诊后，由于其危险程度以及活检升级率水平各异，相应的临床干预及随访的措施会有所不同。选择后续治疗方案有赖于临床、病理与影像的多学科团队协作^[4]。笔者通过分析乳腺高危病变的乳腺X线摄影及MRI征象，探讨乳腺X线、MRI检查结合临床特征预测高危病变恶性升级的价值。

回顾性分析复旦大学附属肿瘤医院2017年1月至2018年3月符合以下标准的患者。纳入标准：（1）穿刺活检（包括空芯针穿刺、真空辅助切取以及开放式切取活检）病理为乳腺高危病变，包括ADH、ALH、硬化性腺病（包括放射状瘢痕、复杂性硬化性腺病）、导管内乳头状瘤、黏液样肿瘤及FEA^[5]；（2）活检前行乳腺X线摄影和MRI检查。排除标准：图像质量不佳。230例患者纳入研究，均为女性，年龄（48.3±10.6）岁，病灶最大径（15.6±8.9）mm。

采用加拿大Aurora Systems DBM MR成像仪及乳腺专用线圈。患者取俯卧位，双侧乳腺自然下垂。平扫序列为横断面脂肪抑制T₂WI（重复时间6 680 ms、回波时间68 ms）和T₁WI（重复时间5 ms、回波时间13 ms），层厚3 mm，层间距1 mm。平扫后90 s行增强扫描，对比剂采用钆喷替酸葡甲胺，以2.0 ml/s流率注射0.2 mmol/kg。注入对比剂后连续无间隔采集4个时相，每个时相扫描时间约为180 s，层厚1.1 mm，单期扫描层数为160层。增强扫描采用横断面脂肪抑制加水抑制T₁WI，重复时间5 ms，回波时间29 ms，层厚1.1 mm，无间距扫描，视野360 mm×360 mm，矩阵360×360。

采用美国Hologic Selenia及美国GE Senograph 2000D数字化乳腺机，常规行头尾位（cranio-caudal，CC）和内外斜位（medio-lateral oblique，MLO）投照摄片。

由2名从事乳腺影像诊断的放射科医师（工作年限分别为6年和15年）独立阅片，协商后达成一致意见。乳腺内病变X线及MRI影像表现分析和评价均根据美国放射学院提出的乳腺影像报告和数据系统（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）标准^[6]。乳腺X线特征分析包括肿块、钙化、结构扭曲及不对称等；MRI特征分析包括肿块及非肿块样强化等。参照BI-RADS分类，按照临床实际应用，对MRI BI-RADS 4仍做出4 a~c的诊断，并以病理结果为金标准，比较不同影像方法对乳腺高危病变升级率的诊断效能。

由1名病理科从事乳腺疾病诊断的副主任医师对所有病理切片进行诊断，病理诊断参照2012版WHO乳腺肿瘤病理分类诊断标准^[7]。

采用SPSS 22.0及Medcalc 12.7软件进行统计学分析。采用独立样本t检验与χ²检验比较升级组与未升级组患者临床及影像特征的差异。按BI-RADS分类1、2、3、4a、4b、4c、5取7个点赋值为有序分类变量，以病理结果为金标准，采用受试者操作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线比较乳腺X线和MRI对乳腺高危病变升级率的诊断效能。采用Binary logistic回归分析比较高危病变升级率与临床、影像学征象之间的关系。P<0.05为差异有统计意义。

230例患者病灶均为单发。按照主要病理特征分类，ADH 43例、ALH 6例、硬化性腺病89例、导管内乳头状瘤87例、黏液样肿瘤4例、FEA 1例；按有无不典型增生分类，无不典型增生153例，伴不典型增生77例；活检方式主要包括：空芯针穿刺活检121例、真空辅助切除3例、开放式切取活检106例（表1）。120例行活检后再手术，穿刺活检至手术间隔不超过7 d，110例确认活检完全切除病变未行再次手术。47例在后续再手术中升级为恶性病变，且47例病变均伴不典型增生，升级率为20.4%（47/230），其中导管原位癌22例、浸润性导管癌11例、浸润性小叶癌9例、乳头状癌5例（表1）。未升级组与升级组乳腺高危病变患者的年龄、病灶最大径以及绝经状态差异有统计学意义（表2）。

乳腺X线摄影特征中，钙化表现最多（86例），肿块（67例）次之；MRI特征中，肿块和非肿块例数相同，均为102例。未升级组和升级组患者间的乳腺X线摄影征象的差异无统计学意义，乳腺MRI征象和MRI背景实质强化的差异有统计学意义（表3）。进一步分别分析未升级组与升级组患者间MRI征象肿块、非肿块及阴性表现的差异，26例MRI阴性者均为未升级高危病变，差异有统计学意义（χ²=7.53，P=0.006；图1，图2）。

以BI-RADS 4a为分界点时，乳腺X线摄影和MRI评估高危病变升级为恶性病变的诊断效能最高，灵敏度分别为40.43%、93.62%，特异度分别为78.69%、86.34%，阳性预测值分别为41.7%、78.1%，阴性预测值分别为83.3%、88.1%，ROC曲线下面积分别为0.606、0.913（图3）。MRI诊断乳腺高危病变优于乳腺X线摄影（图4,图5,图6）。

单因素分析结果显示，年龄、病灶最大径、中重度背景强化为预测高危病变升级的正相关因素，已绝经、MRI诊断阴性为预测高危病变升级的负相关因素；将单因素分析中与乳腺高危病变升级有关的因素引入logistic多因素回归模型，示年龄以及MRI背景实质强化是预测乳腺高危病变升级的独立因素。年龄越大、MRI背景实质强化越明显，乳腺高危病变升级率越大（表4；图7,图8,图9）。

由于穿刺活检类型及组织样本量的差异，高危病变从穿刺活检到后续手术的恶性升级率变化范围较大。ADH升级率范围为0~62%，FEA为0~21%，ALH为0~67%，小叶原位癌为0~50%，复杂性硬化性腺病为0~16%^[1]。本研究中，按主要病理征象分类，ALH升级率最高，ADH次之，硬化性腺病和FEA较低。Rakha等^[8]主张按有无不典型增生成分将B3病变分为B3a（无不典型增生）和B3b（伴不典型增生）两类。Mayer等^[9]发现，穿刺活检为B3b病变的升级率更高，行再次手术切除更有意义。笔者发现77例伴不典型增生的高危病变中，47例升级为恶性，同样提示伴不典型增生成分的高危病变升级率高。因此，评估有无不典型增生成分有利于指导高危病变的后续处理。

对于高危病变的后续处理一直存在争议。主张高危病变采取手术切除的观点认为，穿刺部位周围可能同时存在乳腺癌组织，且高危病变本身存在癌变可能。Sharma等^[10]研究不同影像学引导下穿刺活检方法对高危病变升级率的影响，提出对某些空芯针活检证实的高危病变，后续可采取真空辅助活检或真空辅助切除，避免不必要的手术活检及二次手术。与Sharma等^[10]的报道不同，本研究高危病变的活检方式中手术切取活检占较高比例（106例），采用真空辅助切除所占比例最少（3例）。对比两种活检方式，综合考虑诊断准确性及活检费用等，开放式手术活检准确度高，费用相对较少且在医保范围内，可获取快速冰冻病理，因此本研究中心对怀疑存在高危病变升级可能的患者，行开放式手术活检较多，而真空辅助切除多用于影像提示良性病变可能性大的患者。另外，在高危病变升级率的研究中，本研究中真空辅助切除的升级率最高，空芯针活检病变升级率居中，开放性手术切取活检最低，高危病变真空辅助切除的升级率最高可能与本研究中采用辅助切除的例数极少有关。对于国外目前推荐的真空辅助切除，在国内的实际临床应用价值有待进一步研究。

对于X线摄影，Thomas^[11]认为钙化的高危病变匿患乳腺癌风险增高。本研究结果显示，乳腺X线征象中，钙化所占比例最高，肿块其次，未发现乳腺X线不同征象对升级诊断的价值。对于MRI诊断，Preibsch等^[12]发现，表现为非肿块样强化和病灶>20 mm升级率较低，而Crystal等^[13]认为除了患者年龄，MRI上病灶大小和形态对高危病变的升级率无诊断价值。与既往文献不同，本研究数据显示MRI阴性的高危病变升级率低，背景实质中重度强化的高危病变升级率高，但肿块和非肿块强化形态对高危病变升级无诊断价值。在诊断效能上，笔者发现MRI诊断效能明显优于乳腺X线。另外，超声提示为肿块的高危病变，升级率较大；对无不典型增生的高危病变，病灶>10 mm且BI-RADS诊断为4~5，升级率较大^[14]。

此外，Bahl等^[15]结合高危病变的临床特征、家族史、穿刺活检方式等研究发现，利用机器学习可预测高危病变升级，减少1/3不必要的手术，但该研究未纳入影像特征分析。笔者侧重探索临床特征结合乳腺X线摄影及MRI诊断能否预测高危病变升级率，发现年龄和MRI背景强化是评估高危病变是否可能升级的独立因素。既往已有文献报道证实背景实质强化受激素水平影响与年龄和经期相关，对乳腺上皮血供评估是一个与乳腺癌风险相联系的预测因子^[16]，笔者发现背景实质强化为高危病变升级评估的正相关指标，提示其同时可提示高危病变与乳腺癌风险的相关性。

首先，本研究中影像征象对高危病变评估无阳性发现，分析原因可能对影像特征的分析仅限于主要征象（如乳腺X线摄影中肿块、钙化以及MRI中肿块及非肿块样强化），未针对如乳腺X线摄影中肿块的密度、边缘、形态、钙化的分布及特征细分，对MRI中内部强化方式也未细分；且由于本研究中采用乳腺专用机，缺乏扩散加权信息。其次，本研究中纳入不同类型的高危病变，其影像表现各异，疾病种类的多样性可能对研究结果造成偏倚，今后会侧重某1~2个病种细化研究。此外，对高危病变的后续随访监测工作仍在进行中，随访结果未纳入到此次研究分析中。

综上所述，对乳腺高危病变的影像学特征及诊断仍需经验积累，依赖于临床、病理及影像多学科合作。MRI对高危病变升级的诊断效能优于乳腺X线，年龄和MRI背景实质强化可作为预测高危病变升级的独立因素。