抗结核新药贝达喹啉临床应用专家共识
2018年6月
中华结核和呼吸杂志，第41卷第6期 第461页-第466页
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目前，结核病仍然是危害人类健康的主要传染性疾病。2017年世界卫生组织全球结核病报告显示，2016年全球结核病发病人数为1 040万，其中耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)和利福平耐药结核病(rifampicin-resistant tuberculosis, RR-TB)新发病例60万，广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)新发病例3万[1]。由于抗结核新药的匮乏，MDR-TB和RR-TB的治疗非常困难，临床疗效差、治疗费用高、不良反应大，治疗成功率仅为50%左右，因此，抗结核新药的研制与开发迫在眉睫。贝达喹啉(Bedaquilin)是近50年来第1个上市的抗结核新药，其作用机制独特、抗结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, MTB)活性强、临床疗效较好[2,3]。2012年12月，美国食品药品监督管理局加速批准了贝达喹啉上市用于成人MDR-TB的治疗。2016年12月，我国食品药品监督管理总局批准贝达喹啉在中国有条件的上市。2013年6月世界卫生组织颁布了"贝达喹啉治疗耐多药结核病暂行策略指导"[4]，2017年世界卫生组织再次更新了"贝达喹啉治疗耐多药结核病指南"[5]。我国贝达喹啉临床使用经验极少，也未制定相关的共识和指南。为此，中华医学会结核病学分会组织全国相关领域的专家撰写了"抗结核新药贝达喹啉临床应用专家共识"，供国内同道参考借鉴。
贝达喹啉，通用名为富马酸贝达喹啉，曾称为TMC-207，也称R207910，化学名称：(1R，2S)-1-(6-溴-2-甲氧基-3-喹啉基)-4-(二甲基氨基)-2-(1-萘基)-1-苯基-2-丁醇化合物和富马酸(1∶1)，分子式：C32H31BrN2O2·C4H4O4，相对分子质量为671 580(555 500＋116 070)[6]，化学结构式为：
贝达喹啉是二芳基喹啉类的代表药物，通过抑制MTB ATP合成酶而发挥抗MTB的作用[7,8]。贝达喹啉能够与ATP合成酶低聚物亚基C相结合，影响ATP合成酶质子泵的活性，导致ATP合成受阻，从而阻止MTB中的ATP能量供应，发挥抑菌及杀菌作用[9,10]。贝达喹啉的作用机制与传统的抗结核病药物的作用机制不同，因而贝达喹啉无交叉耐药性，并对敏感菌株、多药耐药菌株以及休眠菌的抗菌活性较高。目前已知的与贝达喹啉耐药相关的基因有atpE、Rv0678和pepQ[11]。ATP合成酶亚基C的基因序列(atpE)为高度保守性，当MTB的atpE靶向基因发生突变时，将导致贝达喹啉与亚基C的结合力减弱，出现耐药性[7,12,13,14]。Rv0678基因突变导致MmpS5-MmpL5外排泵上调，使贝达喹啉的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration, MIC)增加2～8倍，同时也可引起氯法齐明低浓度交叉耐药[12,15]。最近在小鼠模型上发现了另一个耐药相关基因pepQ，该基因同时介导了氯法齐明低浓度交叉耐药，使两药的MIC增加4倍[12]，但这种耐药是部分耐药，在提高贝达喹啉剂量或与氯法齐明合用时，其抗MTB作用反而增加[16]。
体外抗菌活性的研究结果表明，贝达喹啉具有很强的抗MTB活性，MIC为0.03～0.12 μg/ml[10]。贝达喹啉对休眠菌的抑制活性强于利福平等一线抗结核药物[12]。贝达喹啉是浓度依赖性的杀菌药物，有迟发的杀菌效果，且与吡嗪酰胺有协同杀菌作用[17,18,19]。动物体内活性研究结果表明，在使用贝达喹啉(25 mg/kg，1次/d)6周后，动物体内的MTB基本被彻底杀灭[20]。贝达喹啉在患结核病小鼠体内的研究发现，其与吡嗪酰胺、PA-824及氟喹诺酮类药物联用时，可缩短敏感和耐药结核病的治疗疗程[21]。贝达喹啉、吡嗪酰胺及利福平联用对携带MTB小鼠抑菌效果的研究结果显示，在给药2个月后90%的小鼠肺组织中MTB培养结果为阴性，表明3种药物联用可迅速抑制MTB生长，快速清除小鼠体内的MTB[22,23,24,25,26]。
对贝达喹啉不同给药方式及剂量对药物代谢动力学参数影响的研究结果显示，贝达喹啉经口服后5 h内可达到最大血药浓度(Cmax)。在研究的最高剂量范围内，Cmax和药时曲线下面积(area under curve, AUC)与给药剂量成正比。贝达喹啉与含约22 g脂肪的标准餐(共558千卡)同服时的相对生物利用度较空腹服药时增加约2倍，因此，贝达喹啉应与食物同时服用，从而提高其生物利用度[27]。贝达喹啉的血浆蛋白结合率>99.9%，在中央隔室的分布容积可达164 L。贝达喹啉的体外代谢研究发现，肝脏中CYP3A4与其代谢有密切关系。细胞色素P450酶3A4(CYP3A4)是一种主要的细胞色素P450酶同工酶，该酶可将贝达喹啉在肝脏中氧化降解为N-单去甲基代谢物(M2)，与母体化合物相比，M2的人体平均暴露量为23%～31%。M2抗MTB的活性较贝达喹啉低2～4倍，因此，对临床无明显疗效，但M2血浆浓度可能与Q-T间期延长有关[28]。如果将贝达喹啉与CYP3A4诱导剂(如利福平及利福布汀等利福霉素类药物)联用时，可降低贝达喹啉在血浆中的药物浓度，减弱其疗效。相反，若将贝达喹啉与CYP3A4抑制剂(如蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药物)联用时，贝达喹啉血浆中的药物浓度升高，但可增加不良事件的风险。贝达喹啉及其代谢物M2的平均终末消除半衰期约为5.5个月。贝达喹啉以原型通过肾脏排泄的比例≤0.001%[6]。
贝达喹啉上市前只进行了2项Ⅱb期临床试验，没有大规模Ⅲ期临床试验的结果供参考。2013年6月世界卫生组织根据临床前期研究及Ⅱ期临床试验：TMC207-C208第一阶段[29]和TMC207-C208第二阶段[30]的结果制定了"贝达喹啉治疗耐多药结核病暂行策略指导"[4]。2017年，世界卫生组织根据5项新的临床研究结果[31,32,33,34,35]对"贝达喹啉治疗耐多药结核病指南"[5]进行了更新。
在TMC207-C208第二阶段研究中，贝达喹啉组第24周痰培养转阴率为78.8%(52/66)，而安慰剂组为57.6%(38/66)，两组比较，差异有统计学意义(P＝0.008)；第120周贝达喹啉组和安慰剂组痰培养转阴率分别为62.1%(41/66)和43.9%(29/66)，差异有统计学意义(P＝0.035)，治愈率分别为57.6%(38/66)和31.8%(21/66)，差异有统计学意义(P＝0.003)[30]。在2017年世界卫生组织制定的指南中[5]，专家组总结了5项新的临床研究结果，其中3项可提供治疗转归资料，包括TMC207-C209[31]、法国的研究[32]和南非的研究[35]，结果显示，贝达喹啉组治疗成功率(治愈和完成治疗)为69.3% (95%CI为59.7 ～78.2)，TMC207-C209研究为61.0%(125/205)[31]，法国的研究为75.5%(34/45)[32]，南非的研究为63.4%(64/101)[35]。3项研究中贝达喹啉组的病死率平均为10.6%(37/351，95%CI为3.8 ～20.0)，其中TMC207-C209研究为6.8%(14/205)[31]，法国的研究为6.7%(3/45)[32]，南非的研究为19.8%(20/101)[35]。亚组分析结果显示，合并人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的患者病死率明显升高[5]。治疗失败率为5.2% (95% CI为0.0～16.3)，失访率为12.8% (95% CI为9.2 ～16.8)[5]。
在TMC207-C208和TMC207-C209研究中，贝达喹啉组最常见的不良事件为胃肠道反应，发生率为67.1%(53/79)，安慰剂组为75.4%(53/81)，其次为骨关节系统不良事件，贝达喹啉组为49.4%(39/79)，安慰剂组为49.4%(40/81)[29,30,31]。3级及以上不良事件贝达喹啉组为27.5%(28/102)，安慰剂组为22.9%(24/105)[29,30,31]。两组不良事件的不同主要是Q-T间期延长、肝脏损伤和死亡，贝达喹啉组和安慰剂组出现Fredericia校正的Q-T间期(Q-TcF)>450 ms的比例分别为26.6%和8.6%，均未发生尖端扭转型室性心动过速和猝死。肝功能异常发生率贝达喹啉组为8.8%(9/102)，安慰剂组为1.9%(2/105)。在TMC207-C208第二阶段研究中，贝达喹啉组病死率为12.7%(10/79)，安慰剂组为2.5%(2/81)，其中贝达喹啉组5例、安慰剂组1例死于结核病，贝达喹啉组的其他死因有酒精中毒、脑血管意外、腹膜炎、酒精性肝硬化和车祸[30]，但死亡与痰培养阴转、复发、微生物学、对背景用药的敏感度、HIV感染和疾病严重程度无关[30]。
2017年，世界卫生组织在"贝达喹啉治疗耐多药结核病指南"[5]中，根据5项新的临床研究结果[31,32,33,34,35]，总结了贝达喹啉临床应用的不良事件发生情况。贝达喹啉治疗的565例MDR-TB患者中，520例出现了1种及以上的不良事件，重度不良事件(3级及以上)的发生率为20.9%(118/565)，严重不良事件的发生率为7.4%(42/565)。565例中共发生不良事件2 622例次，最常见的不良事件为胃肠道反应(14.0%，367/2 622)，其次为代谢营养紊乱(8.5%，224/2 622)、头晕和头痛等神经系统异常(8.5%，224/2 622)及肌肉骨骼关节系统异常(6.8%，178/2 622)。48例严重不良事件中，呼吸系统不良事件最常见，占25.0%(12例)；其次为心血管系统不良事件(16.7%，8例)和肝脏实验室指标异常(14.6%，7例)。进一步分析心脏毒性后发现，以Q-TcF>500 ms或在基础值上增加30 ms为标准，69.7%的患者未发生Q-Tc延长，20.5%的患者Q-TcF为450～480 ms，5.1%的患者Q-TcF为480～500 ms，>500 ms的患者占4.7%[5,31,32,33,34,35]。贝达喹啉治疗的565例患者中，死亡56例，其中6个月内死亡18例(32.1%)，6～26个月死亡32例(57.1%)，随访期后死亡6例(10.7%)[5,31,32,33,34,35]。MDR-TB合并氟喹诺酮类药物耐药患者的病死率最高，为16.3%(24/147)，其次为MDR-TB合并二线注射类药物耐药患者(10.9%，6/55)。XDR-TB的病死率为10.1%(19/188)，没有其他药物耐药的MDR-TB患者的病死率仅为2.9%(3/105)[5,31,32,33,34,35]。死亡第一位原因是呼吸系统疾病，占39.2%，如呼吸衰竭；其次为心血管意外(7%)；其他的死亡原因有痰培养复阳、感染、神经精神疾病、肾功能异常或猝死，7%的患者死因不详[5,31,32,33,34,35]。TMC207-C209研究[31]中治疗组的死亡风险高于对照组(11.4%，2.5%)，但在大规模的回顾性研究中贝达喹啉组的病死率为7.6%，对照组为18.2%，校正危险比为0.50(0.41～0.61)，即接受贝达喹啉治疗后的病死率下降了40%～60%[32,33,34,35]。
2017年世界卫生组织制定的贝达喹啉治疗耐多药结核病指南[5]中，已知HIV感染的537例MDR-TB患者中，HIV阳性者138例(25.7%)，其中死亡18例(18/138，13.0%)，明显高于HIV阴性患者(36/405，8.8%)。文献报道，抗逆转录病毒药物奈韦拉平对贝达喹啉的药物代谢动力学没有明显影响，联合服用洛匹那韦或利托那韦时贝达喹啉的血清浓度增加了22%，而依法韦仑使贝达喹啉浓度降低了50%[36,37,38,39]。
贝达喹啉与口服降糖药均需经肝脏代谢，二甲双胍可能是对贝达喹啉药物代谢动力学影响较小的药物，但合用时可能增加胃肠道不良反应，胰岛素类似药物合并使用比较安全，但需注意引起低血钾时会延长Q-T间期[40]。
对699例MDR-TB儿童(12～17岁)的研究结果显示，贝达喹啉治疗的39例患者中未出现死亡，而对照组的病死率为7.45%(47/630)，因病例数少且数据不完整，可能有偏倚风险[5]。印度关于儿童耐多药结核病的指南中，≥12岁的儿童可有条件使用贝达喹啉，<12岁儿童需谨慎使用[41]。另一组研究结果显示，在10～17岁的27例使用贝达喹啉的MDR-TB患者中，5例出现Q-T间期延长，4例Q-TcF增加>60 ms，没有患者因此而停用贝达喹啉，作者认为，在监测下，>12岁的儿童应用贝达喹啉是安全的[42]。但未来准备进行的不少贝达喹啉临床研究均将儿童排除在外，这给研究贝达喹啉在儿童中的应用带来了困难[43]。
孕妇使用贝达喹啉仅有1例报道，1例XDR-TB的孕妇在怀孕最后3个月使用含贝达喹啉方案治疗，婴儿健康，心脏超声检查显示正常，也没有出现Q-T间期延长或肝损伤，随访2年该儿童健康状况正常[44]。
目前的适应证是在贝达喹啉2项Ⅱb期临床试验的基础上制定的。
不能组成有效的化疗方案时，如对A、B和C组二线抗结核药物中的某种药物或吡嗪酰胺体外耐药，或出现药物不良事件、耐受性差或禁忌证。
不能组成有效的化疗方案时，如对A、B和C组二线抗结核药物中的某种药物或吡嗪酰胺体外耐药，或出现药物不良事件、耐受性差或禁忌证。
在加入贝达喹啉后能组成有效方案时，方可使用。
1．对本品过敏者。
2．严重心脏、肝脏、肾脏等功能不全者。
3．Q-TcF>500 ms(经重复心电图证实)。
4．本品在孕妇、哺乳期妇女、65岁以上老年人中的安全性和有效性尚未确定，列为相对禁忌证，不推荐使用。
5．>12岁儿童在收益大于风险时可谨慎使用，<12岁儿童列为相对禁忌证，不推荐使用。
第1～2周：每次400 mg, 1次/d，与食物同服。第3～24周：每次200 mg，3次/周，与食物同服，2次用药至少间隔48 h，每周的总剂量为600 mg。
如果在治疗的第1～2周内漏服了1次本品，患者不必补足漏服的药物，而应继续正常的给药方案(跳过并继续正常的给药方案)。从第3周起，如果漏服200 mg剂量，患者应尽快服用漏服的剂量，然后继续每周3次的用药方案。
在具有可靠药敏试验结果的情况下，贝达喹啉应与至少3种对患者分离菌株具有体外敏感性的药物联合组成化疗方案。在缺乏可靠的药敏试验结果时，贝达喹啉至少与4种可能对患者分离菌株敏感的药物联合组成化疗方案。推荐与杀菌药物合用以减少选择性耐药产生。化疗方案开始时添加使用贝达喹啉。贝达喹啉不能单独添加在已经失败的化疗方案中。在加入贝达喹啉后仍不能组成有效方案时，也不能使用贝达喹啉。
常见的不良事件为恶心、呕吐、食欲减退、头痛和关节痛，其次为皮疹、头晕、转氨酶升高、血淀粉酶升高、肌肉疼痛、腹泻和Q-T间期延长等。
需要注意的是，在部分临床试验中发现，贝达喹啉治疗组的死亡风险高于安慰剂组，但具体原因不清楚。
1．所有需要使用贝达喹啉者均应提交专家组进行讨论，并由专家组制定相应的化疗方案。
2．所有贝达喹啉使用者均应知情同意，填写知情同意书。知情同意内容包括贝达喹啉的作用、疗效和安全性，治疗方案中添加贝达喹啉的原因，应用贝达喹啉的获益和潜在风险，同意在治疗方案中使用贝达喹啉等。
3．观察指标：所有在临床试验中出现的不良事件均应监测和观察，建议首剂服药后2周监测，此后每月监测，直至1年。监测项目包括：血常规、肝功能、肾功能、电解质、心电图等。1年后的监测和观察参照国家MDR-TB治疗监测指标及频率。
4．药物间的相互作用[2,3,4,5,6,23,24,25,26,31,45,46,47,48,49,50,51,52]：(1)其他能延长Q-T间期的药物：与氯法齐明、莫西沙星和克拉霉素等合用可能增加心脏毒性(如Q-T间期延长)的风险，应密切观察心脏不良事件的表现，监测心电图等。目前贝达喹啉与德拉马尼合用的例数较少，从现有的证据来看，两者合用不增加Q-T间期延长的风险，但需密切监测心电图的变化。(2)CYP3A4诱导剂或抑制剂：贝达喹啉通过CYP3A4进行代谢，故在与CYP3A4诱导剂联用期间，其全身暴露量及治疗作用可能减弱。治疗期间应避免与强效CYP3A4诱导剂合用，如利福霉素类(利福平、利福喷丁和利福布汀)或中效CYP3A4诱导剂(如依法韦仑)。贝达喹啉与强效CYP3A4抑制剂(如蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药物)联用时可能增加贝达喹啉的全身暴露量，从而增加发生不良事件的风险，因此，除非药物联用的治疗获益超过风险。贝达喹啉与强效CYP3A4抑制剂连续应用不超过14 d。(3)抗逆转录病毒药物：贝达喹啉与洛匹那韦或利托那韦联用时可使贝达喹啉的血清浓度增加，故需慎用，并且仅在获益超过风险时方可使用。与奈韦拉平联用时，不需要对贝达喹啉进行剂量调整。与依法韦仑联合给药时，贝达喹啉浓度降低，也应避免和依法韦仑或其他中效CYP3A诱导剂同时使用。
5．现有或曾经有过以下情况者，应用贝达喹啉时Q-T间期延长的风险增加，应密切监测心电图等：(1)尖端扭转型室性心动过速；(2)先天性Q-T综合征；(3)甲状腺功能减退和慢性心律失常；(4)失代偿性心力衰竭；(5)血清钙、镁或钾水平低于正常值下限。
如必要，在有益的效益风险评估和频繁的心电监测下，可考虑开始使用贝达喹啉治疗。
患者出现下列情况时，应停用贝达喹啉和所有其他延长Q-T间期的药物：(1)具有临床意义的室性心律失常；(2)Q-TcF>500 ms(经重复心电图证实)。若出现晕厥，应进行心电图检查以检测Q-T间期延长情况。
6．避免饮酒或摄入含酒精的饮料，慎用肝脏毒性大的药物或中草药，如果出现以下情况则停用贝达喹啉：(1)转氨酶升高伴随总胆红素升高>2倍正常值上限；(2)转氨酶升高>8倍正常值上限；(3)转氨酶升高>5倍正常值上限并持续存在2周以上。
7．贝达喹啉需与处方的其他抗分枝杆菌药物联用，且需保持整个疗程的依从性。漏服或未完成整个疗程可能导致治疗有效性降低，增加分枝杆菌发生耐药的可能性。
8．贝达喹啉用于轻度或中度肝功能损伤患者时不需要调整剂量。尚无重度肝功能损伤患者使用贝达喹啉的研究，因此这类患者仅在获益大于风险时才可慎用。
9．轻度或中度肾损害的患者用药时不需要调整剂量。重度肾损害或肾病终末期需要血液透析或腹膜透析的患者应谨慎使用。
10．贝达喹啉应在面视督导下用药。
11．出现药物不良事件时按我国相关规范及指南给予相应处理。
贝达喹啉作为近50年来出现的第1个新型抗结核药物，其全新的作用机制及良好的临床疗效给MDR-TB的治疗带来了新的希望，也为缩短结核病的疗程提供了新的选择。如何合理使用贝达喹啉，减少药物不良反应及耐药性，是我们首先应该思考的问题，需要统一规范。另外，贝达喹啉与常用药物之间的相互作用、长期使用的经验、如何与其他新药合用等问题也需要尽早解决。目前有关贝达喹啉的临床研究仍在进行中，包括肺外结核病、敏感结核病、特殊人群结核病以及非结核分枝杆菌病等的治疗，希望可以获得进一步的安全性、有效性以及治疗疗程等方面的数据，以利于更加完善和规范贝达喹啉的临床应用。