基于患者数据的实时质量控制建立原则及研究进展
2022年1月
中华检验医学杂志，第45卷第1期 第82页-第86页
温冬梅,郝晓柯
国际临床化学和检验医学联合会（IFCC）下设的分析质量委员会于2020年发表的指导文件指出，基于患者数据的实时质量控制（patient based real time quality control，PBRTQC）是一种使用患者临床标本检测结果以实时、连续监测检测过程分析性能的质量控制方法［1］，与传统的质控品质量控制方法相比具有较多优势，具备连续实时监控检测系统分析性能、可监控分析全过程误差、对分析前误差敏感、无基质效应、无需增加额外成本，可用于无质控品项目的分析性能监控等优点［2, 3, 4, 5, 6］，是基于患者风险的质控策略及质控品室内质量控制方法（质控品QC法）的有效补充。PBRTQC包括多种运算程序，如正态均值法（average of nomals，AON）、BULL法、移动中位数法（moving median，movMed）、移动均值法（moving average，MA）和指数加权移动均值法（exponentially weighted moving average，EWMA）［7］等。采用患者数据进行质量控制的AON法早在1965年由Hoffman和Waid提出［8］，BULL法被广泛应用于血细胞分析质量控制［9］，随着临床实验室信息技术以及基于患者风险质量控制方法的发展，PBRTQC在国际上受到的关注度及研究日益增多，2000年美国临床化学学会年会EDUTRAK分享了题为“患者数据在质控过程中的应用：这一刻已经来了”的报告［10］。2020年IFCC PBRTQC工作组建议将PBRTQC广泛应用于临床，但国内临床实验室对PBRTQC的认知与应用尚有很大差距，主要与以下原因有关：PBRTQC方法建立较传统质控品QC法复杂，缺乏专业信息软件工具、不同项目个体间生物学变异大、纳入/剔除标准设定困难、缺乏PBRTQC方法设置和性能验证的经验、缺乏PBRTQC应用的标准指南和建议等。本文阐述了患者数据质量控制方法的研究进展、PBRTQC类型、临床应用价值、国内外指南行标相关建议、PBRTQC程序建立及性能验证的方法原则、应用现状及展望等内容，以促进PBRTQC在国内临床实验室的认知、接受、借鉴和广泛应用。
患者数据AON法于1965年由Hoffman和Waid提出，其技术原理是每日工作完成后选取正常范围内近似正态分布的患者检测结果计算平均值，用于监测分析过程的稳定性，该方法的局限性是不能实时监控性能变化。随后发展了BULL法、MA法、EWMA法、movMed法、移动百分位数法、移动离群值法与移动标准差法等多种算法，每种运算方法都有其特征及优点。BULL法主要应用于红细胞平均体积、红细胞平均血红蛋白及红细胞平均血红蛋白浓度等3个项目的质量控制，这3个项目不同人群间变异很小，不受血液稀释、浓缩、病理性或技术性等因素影响，根据此特性对批量患者结果均值计算方法进行质量控制；Cembrowski和Westgard通过计算机模拟验证了该算法［11, 12］，该算法使离群点的影响最小化，但该算法需要完成批检测处理后才能生成新的MA值，会延迟系统误差的识别；MA法在血细胞领域以外的专业领域很少应用；movMed法对于非正态分布的检测结果和具有极端检测结果的效果更好；EWMA法引入了权重系数（λ），通过前后2个检测结果权重的分配，为每一个新的测试结果计算一个新的MA值，以实现最佳和快速的偏倚检测，代表更真实和连续的移动平均值，其优势是检验分析过程不正确度或不精密度中的微小变异。PBRTQC各种运算方法对检测系统分析性能变化灵敏识别的关键是算法中变量的选择，如BULL法、MA法及movMed法等算法的变量为批检测结果计算平均值的数量，EWMA法的变量为λ。
临床实验室分析误差主要源于试剂、校准品、检测系统、人员和环境等，质控品QC法是常规用于评价检测系统不精密度和系统误差改变的重要手段，但存在一定的局限性，分析误差通常在失控报警时发现；Westgard［13］于2003年提出应形成最低成本、最大化效益的多阶段全面质量控制策略（total quality control，TQC），包括最佳质控品QC法及患者数据质控法。国内外研究报道证实患者数据质量控制方法具备以下优点，包括无基质效应、与开机质控品QC法联合使用可持续监测分析系统的分析性能稳定性、评估临床检验项目可比性、监控分析过程源于试剂、仪器和校准的分析误差、监控标本收集、运输及处理等环节不当导致的分析前误差、可识别质控品选用不当问题，在室内质控品更换批号期间全时段持续监控检测系统真实性能变化的应用、在误差检出能力与质控频率两方面可弥补质控品QC的不足、降低成本、能较早提示检测系统分析性能的微小变化，并早期预警，避免潜在质量风险的发生等［14, 15, 16, 17］。
2011年美国临床和实验室标准化协会发布的EP23-A基于风险管理的实验室质量控制批准指南［18］建议增加患者数据质量控制法，在患者数量和检测结果分布相对稳定的情况下，该法不仅消除了基质效应，还可监测患者检测结果随着时间推移的分布趋势及检测系统系统误差；2018年颁布的中华人民共和国卫生行业标准WS/T641-2018临床检验定量测定室内质量控制指南［19］也增加了应用患者数据的质量控制方法进行质量控制，包括AON法、MA法、差值检查法及患者样品双份极差质控法；IFCC PBRTQC工作组分别于2019年和2020年相续发布了单独文件，对PBRTQC的信息系统、程序建立、性能验证及临床实施提供指导［1，7］。
PBRTQC包括多种算法，临床实验室可根据不同算法特征选择使用其中一种或多种。PBRTQC实施最大的挑战是获得实验室特定的最佳PBRTQC程序，临床实验室应选择专业软件工具，进行PBRTQC参数设置、程序建立、性能验证、优化和实施，以达到最佳识别实验室质量风险的目的。
独立的统计分析软件、中间件和实验室信息系统均可以不同程度地支持PBRTQC的建立、实施与运行。大多数血细胞分析仪通常支持传统的XbarB法，如希森美康、迈瑞血细胞仪分析仪，此外，一些自动化流水线中间件系统如Remisol Advance（贝克曼库尔特）支持EWMA算法、Centralink数据管理系统（西门子）支持MA算法，独立的PBRTQC智能专业软件工具如基于人工智能的患者数据实时质控智能监控平台AI-MA（森栩医学）支持BULL法、MA法、EWMA法、累积和控制图法（Cusum法）、中位数法和Z分数等6种运算类型［20］。
PBRTQC的设计及实施需要实时访问患者数据、建立适当的规则、操作程序及选择最佳的算法，IFCC PBRTQC工作小组提出，PBRTQC信息系统应包含以下基本功能：数据采集、数据存储、数据提取与分析、统计分析、可视化质控图、测试算法的性能验证能力、实时运行功能、预警失控纠正及审核记录、系统日志跟踪等；此外，提出具备先进的多维度可视化工具、数据正态分布统计、数据过滤器及整合IQC等功能特征的独立软件或者实验室信息系统是创新、非传统的差异化功能［1］。
PBRTQC程序建立需要获取的实验室信息管理系统（laboratory information management system，LIS）数据包括但不限于以下信息，包括专业组、检测系统品牌型号、样本检测日期和时间（小时、分钟、秒）、样本标识号、样本类型、科别、诊断信息、患者年龄、性别、测试项目名称、检测结果、单位等；PBRTQC程序建立及验证获取的仪器信息包括试剂批号、瓶号、校准记录、室内质控、仪器报警信息、血清指数信息、仪器故障及维护保养等信息。PBRTQC程序数据存储需要注意安全和隐私问题，它应符合有关数据安全和病人隐私监管要求，允许实时提取的方式进行保存。将患者数据传输到PBRTQC应用程序时，应注意取消数据集中患者姓名的识别信息。
1. 建立PBRTQC不同运算程序的关键要点：包括纳入/排除标准、运算公式、批量大小、权重因子、控制限、质量目标、警告/失控规则、控制限选择、性能评价指标及可接受标准等。
2. PBRTQC程序性能验证数据集分类及比例：IFCC PBRTQC性能验证建议文件指出，在实施PBRTQC之前应对其质控效能进行验证，以评价PBRTQC在运行环境中的实际表现；从患者检测结果历史数据库提取至少6个月、1年或1年以上的具有代表性的数据集，分为训练数据集和验证数据集，比例从50∶50到80∶20不等，用于PBRTQC的参数设置、性能验证及优化，这样可以更全面地捕捉所有情况，包括环境、患者群体变化、试剂和校准批号更换等［1］。
3. PBRTQC程序性能验证及最佳方法选择：包括试错法、功效函数分析法［21, 22］、引入系统误差的模拟移动平均验证模型法［16］及临床实验室真实误差数据常规实践验证法等［20］。PBRTQC性能验证指标包括总允许误差（TEa）、误差识别的敏感性特异性、假报警数（假阳性率）、假阴性率、平均值法在误差检出前所需的患者样本结果数（ANPed）、中位数法在误差检出前所需的患者样本结果数（MNPed）［21, 22］及EWMA法误差检出概率（Ped）等［20］，临床实验室应确定质量管理可接受的PBRTQC性能评价指标及目标。IFCC PBRTQC性能验证建议列举了MA法的性能验证方法［1］，确定TEa和ANPed在PBRTQC模型验证数据集的不同时间点引入正、负偏倚系统误差结果，通过统计ANPed确定最优的MA程序参数；van Rossum和Kemperman［23］使用偏倚检出曲线和移动平均验证图优化和验证MA法或者EWMA法程序；温冬梅等［20］提取真实患者历史数据，按80∶20的比例分为训练集和验证集，基于AI-MA PBRTQC性能验证模型，确定TEa、假阳性率和Ped可接受标准，通过更换仪器试剂批号、校准记录、仪器报警信息等真实质量事件信息与EWMA图分析误差预警时间节点、正反偏倚方向的符合性统计Ped，以此确定最优EWMA程序。PBRTQC程序的性能验证及优化需要注意平衡Ped和假阳性率的比例，Ped越小，表明在分析误差发生时发出错误报告的风险越低，假阳性率越高，则需花费大量的实验室资源处理假警报及影响PBRTQC的可信度。选择具有最佳Ped和假阳性率的PBRTQC质控方法需要不断摸索实践以积累专业经验。
Westgard［13］早在2003年就指出临床实验室应选择应用患者数据质控法。随着基于患者风险临床实验室室内质量控制技术的发展及信息技术能力的提高，国外有关PBRTQC的研究报道从各种PBRTQC运算类型的临床应用价值、发展到PBRTQC性能验证工具方法及最优程序建立关键要素等内容。国际上优化方法已从简单的统计模型转向计算机模拟，Bietenbeck等［24］用R编程语言编写了仿真程序；Smith等［25］阐述了每个测试项目患者结果分布对于PBRTQC程序建立的重要性，并根据不同分布特征采用最优方法；Badrick［26］建议采用生物学变异进行PBRTQC分析质量目标设置，以此监测检测系统分析性能变化更有意义；Zhou等［27］采用移动中值法，应用单独仪器和联合多台仪器数据对误差检出概率进行比较，结果显示来自不同仪器的数据可以增加数据流，从而提高错误检测的速度，但会降低误差检出概率。PBRTQC在许多复杂实验室的成功实施证明了这种方法非常适合有严格质量风险管理意识的临床实验室应用。此外，PBRTQC也被应用于实验室间比对，比利时Goossens等［28, 29］开发了一种患者数据中位数质量控制法的独立在线工具“The Percentiler”进行124家实验室和250台分析仪生化项目测试结果的比对，该方法有助于发现实验室各品牌检测系统分析性能稳定性及试剂批间差异情况，以此改进质量。国家卫生健康委临床检验中心开发的定量项目患者数据实验室间比对和监测平台，采用患者数据百分位数法，通过收集全国181家临床实验室临床生化项目和全国105家新筛实验室新筛指标患者数据中位数，可纵向监测实验室自身的长期稳定性及进行实验室间比对［10］。
国内有关PBRTQC的研究主要围绕不同算法的临床应用价值。刘正敏等［30］应用EWMA质控图对核酸检测过程的稳定性进行监测，建立早期预警机制；夏骏等［31］等基于LIS建立临床生化患者数据均值和百分法室内质量控制程序，证实其是一种经济实用的方式，能弥补现有质控品质控的不足；Song等［32］证实优化后的甲功检测分析MA及AON法在识别分析性能变化、趋势和校准事件方面优于质控品QC法。
国内有关PBRTQC专业软件开发、技术提升优化和性能验证的研究报道极少，近1年有所增加。PBRTQC应用程序的选择、性能验证、优化及动态模型的参数优化最具挑战性，Badrick等［33］指出随着PBRTQC的实施，未来需要将统计过程向人工智能方法转变，温冬梅等［20］开发的独立PBRTQC在线实时智能监控平台AI-MA在技术和功能方面有很大的提升，基于医学大数据挖掘和人工智能技术开发，包括患者大数据分布特征自动统计分析、数据过滤、6种PBRTQC运算技术自动建模和性能验证程序、整合质控品QC、实时动态运行及智能预警等功能，可同步平板电脑和可视化大屏幕，该平台人工智能PBRTQC多参数模型更优于传统Westgard规则的PBRTQC模型，相比IFCC推荐的差异化PBRTQC软件工具有一定的特色和创新性；杨帆等［17］基于PBRTQC智能软件工具进行血清离子项目大数据性能验证及实时应用，证实最优的EWMA程序可灵敏、准确识别来源于试剂、仪器故障及校准等导致的质量风险，实现全时段智能监控及早期预警；Duan等［34］收集门诊患者血清钠、氯、丙氨酸转氨酶、肌酐等4种具有不同分布特征的常规分析物检测结果906 552份，对6种PBRTQC算法在不同分析误差类型下的性能进行比较和评价，表明在选择和运行算法之前，评估特定分析物中潜在的误差来源和相应类型分析误差的重要性。段昕岑等［35］总结了近期国内外PBRTQC研究成果，介绍PBRTQC的理论基础、质控模型的建立，存在的问题及提出未来PBRTQC的研究方向，对国内PBRTQC的建立及应用有一定的指导意义。贾音等［36］提出人工智能在检验医学中的应用研究已经成为检验发展的重要方向，但还存在不少问题，PBRTQC采用患者标本检测结果进行程序建立，在应用时应注重隐私保护，对其进行脱敏或匿名化处理。
患者数据质量控制法从提出至今已经有半个世纪之久，PBRTQC在不同规模实验室的临床研究和成功实施证明其是一种很有应用价值和前景的质量管理新工具，IFCC建议将PBRTQC广泛应用于临床，但PBRTQC受到认知程度局限、专业软件工具缺乏、临床实践经验少等诸多因素的制约，在国内的应用还存在一定的距离，如何推进PBRTQC在国内临床检验领域的认知和广泛应用是未来行业引领的新方向，相信随着检验同行对PBRTQC的日益关注、信息技术的提升、学术平台的推动，将加快PBRTQC在中国临床实验室的发展与应用进程。
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