牙髓病是口腔常见病，通常由龋病或牙外伤等引起。保存活髓或保留患牙，是牙体牙髓医师治疗牙髓病时循序渐进的目标。包括间接盖髓术、直接盖髓术和活髓切断术的活髓保存治疗近年发展迅速，但是对于活髓保存失败或无法保存活髓的患牙，根管治疗仍是常规的治疗方法^［1］。牙髓病治疗中应用的生物材料多种多样。近年出现的生物活性材料在牙髓病治疗中得到广泛应用。为帮助牙体牙髓医师深入了解并能更好地选择和应用生物活性材料，本文将围绕生物活性材料的概念与应用、牙髓治疗中如何选择生物活性材料，以及牙髓治疗生物活性材料未来的发展趋势等进行阐述。

在1986年的欧洲生物材料会议上，生物材料的定义为“一种用于医药设备的、与生物系统相互作用的非存活性材料”^［2］。狭义上的生物材料是指生物医用材料，是一类用于诊断、治疗、修复或替换人体组织、器官或增进其功能的新型高技术材料^［3］。

生物材料的基本特征是它与生物系统直接结合，因此不仅要具有一定的理化性质，还必须与生物系统相容。理想的生物材料是能在产生最小毒性的基础上具备其所替代组织需要的各种物理特性，并与其所替代的组织相容^［4］。

历史上，生物材料一直用于替代病变或受损组织，例如体内固定用骨钉和骨板、人工关节、人工血管、人工晶体等。这类生物材料具有一个普遍的共性——生物惰性，即受体对植入器械的异物反应降到最低。因此第1代生物材料通常为生物惰性材料，其特点是不可降解，具有良好的生物安全性，植入体内后几乎无毒性和免疫排斥反应，目前在临床仍被大量采用。生物惰性材料与组织间的结合主要是组织长入其粗糙不平的表面形成一种机械嵌联，即形态结合，对组织无生物学作用，因此并不能完全满足临床治疗需要。20世纪80年代生物材料逐渐发展为第2代具有一定生物学活性或功能的材料，包括生物可吸收材料和生物活性材料。

生物材料可根据材料与组织附着的不同方式分为4种类型^［5］：①无生物活性的惰性材料，组织对这类材料的反应是形成不黏附的纤维层。②多孔生物材料，允许组织向内生长到材料表面或整个材料的孔中，使二者结合更牢固，这种结合称为“生物固定”。③可吸收材料，随时间逐渐降解并被天然宿主组织取代，可吸收材料的成分必须是可代谢的且吸收率必须与身体组织的修复率匹配。④生物活性材料，当生物活性材料植入体内时，在材料-组织界面可发生一系列生理和生化反应，最终形成高力学强度的生物活性固定。

生物活性的概念最初由Hench等^［6］于1969年提出，其研究发现生物玻璃植入后与骨组织发生键合。现在普遍认为，生物活性是指能在材料表面与生物组织界面诱发特殊生物或化学反应的特性，这种反应导致材料与组织间形成化学键合。由材料表面或界面引起组织和材料之间发生特殊的生物或化学反应，促进或影响组织与材料间的连接、诱发细胞活性或新组织再生的生物材料，称为生物活性材料^［3］。

1994年Cao和Hench^［7］根据生物材料与骨组织的反应关系，提出将生物活性材料分为两类：①骨诱导材料，在组织界面引起细胞内和细胞外反应。材料可同时与硬组织和软组织结合。目前的生物活性材料中只有少数生物活性玻璃陶瓷具有骨诱导生物活性。②骨传导材料，提供生物相容界面，仅在此界面引起细胞外反应，骨形成沿界面迁移。此类生物活性材料不能与软组织形成稳定结合，如合成羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）。

生物活性材料在骨科领域的成功，使其在其他领域也得到广泛应用。因此，将凡可诱导特殊生物学功能的材料定义为广义的生物活性材料。基于此定义，生物活性材料可通过与机体软硬组织结合促进组织再生，或通过生长因子-配体相互作用的信号通路调控细胞增殖、迁移、分化、蛋白质表达和矿化过程。例如，通过材料表面的物理化学性能触发生物作用的材料、具有抗菌或免疫调节功能的材料、合成生物活性肽与抗氧化等特性的材料，这些材料均可称为生物活性材料。生物活性材料包括生物活性玻璃、生物活性玻璃陶瓷、致密磷酸钙陶瓷、生物活性复合材料，以及一系列生物活性涂层材料。

在口腔医学领域，生物活性材料首先在种植体上应用。纯钛种植体表面的金属特性使之与骨组织的结合有明显界限，因此学者们开始在钛种植体表面添加不同的生物活性涂层，以获得理想的与天然骨组织微环境协调一致的种植体表面结构^{［8, 9］}。

随着生物活性材料的发展，牙髓治疗中也逐渐开始使用生物活性材料。与骨生物活性材料不同，牙髓治疗生物活性材料的作用主要是诱导干细胞分化，刺激和调节生物矿化过程，促进修复性牙本质和牙槽骨形成。例如生物活性陶瓷材料能通过激活促分裂原活化的蛋白激酶/胞外信号调节激酶、核因子-κB、p38促分裂原活化的蛋白激酶等信号通路，促进生物活性分子释放，刺激牙髓干细胞向成牙本质细胞样细胞分化，形成第3期牙本质，起到活髓保存的作用^［10］。

牙髓生物活性材料根据材料的组成和属性，分为钙硅类生物活性陶瓷和钙磷类生物活性陶瓷两大类。

1.三氧化矿物凝聚体（mineral trioxide aggregate，MTA）：20世纪90年代初，美国Torabinejad教授等发明了一种新材料——MTA。1998年，MTA首次作为分隔根管内外环境的充填材料用于牙髓病治疗，并通过了美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）的认证。

（1）组成：MTA由亲水颗粒组成，其主要成分为铝酸三钙、硅酸三钙、氧化硅和氧化钙，此外还有少量无机氧化物。MTA粉剂与蒸馏水按比例调和后呈凝胶状。商品化的MTA根据颜色分为两种，即灰色MTA与白色MTA，其主要区别在于Al₂O₃、MgO和FeO的浓度不同^［11］。

（2）性能：①X线阻射性；②强碱性；③几乎无细胞毒性；④较强的抗菌性和抑菌性；⑤固化后轻微膨胀，边缘封闭性优异；⑥良好的生物相容性，能促进软硬组织再生；⑦生物活性，能诱导HA形成。

MTA的局限性：①凝固时间长（4 h左右），患牙在治疗后数小时内无法承担力；②技术敏感性高；③易引起牙齿变色；④对现有粘接系统的粘接性不佳，影响复合树脂的粘接强度；⑤成本较高。

（3）临床应用：MTA目前广泛用于非美学区的直接盖髓、活髓切断、根尖诱导成形中封闭根尖孔、髓室底穿孔或根管侧穿修补和根尖倒充填等。

2.iRoot：iRoot由加拿大IBC公司研发并生产，于2010年获得美国FDA及中国国家食品药品监督管理总局的上市前批准。

（1）组成：iRoot是基于硅酸钙的生物活性陶瓷材料，其主要成分有硅酸钙、磷酸钙、氧化锆和氧化钽，iRoot的商品型包括：iRoot SP、iRoot BP和iRoot BP Plus。iRoot SP在美国被称为Endosequence BC Sealer（Brasseler），是一种可注射、即用型、不溶性、X线阻射的白色糊状物，具有良好的流动性。iRoot SP为注射糊剂，iRoot BP Plus为膏体。

（2）性能：①对牙髓及牙周组织无毒性，有良好的生物相容性；②可促进矿化及牙周组织再生，有诱导成骨的能力；③良好的封闭性，减少微渗漏；④良好的抗菌性能；⑤X线阻射性；⑥良好的粘接能力，可提高患牙的抗折性。

（3）临床应用：与MTA相比，iRoot不会使牙齿颜色发生变化，可在前牙美学区使用，可用于直接盖髓、活髓切断、根尖诱导成形中封闭根尖孔、髓室底穿孔或根管侧穿修补和根尖倒充填等。

3.Biodentine：针对MTA的不足，Septodont公司于2009年推出新型硅酸三钙基水泥Biodentine，并于同年获得FDA批准。

（1）组成：Biodentine的粉末成分包括硅酸三钙、硅酸二钙、氧化钙、碳酸钙、氧化锆、氧化铁，液体成分包括含水氯化钙溶液和赋形剂。

（2）性能：①凝固时间较短（9~12 min），操作性较好；②粘接性良好；③较MTA更大的释放钙离子的能力，呈微碱性，可诱导牙髓干细胞迁移并分化，形成均匀无孔且致密的牙本质桥，牙髓几乎无炎症反应；④良好的生物活性和生物相容性；⑤引起牙齿变色的效应小于MTA。

（3）临床应用：Biodentine最初作为牙本质替代材料被开发，后用于盖髓、牙髓切断、根尖屏障、穿孔修复及根尖手术倒充填中。目前关于其临床应用效果尚缺乏大样本临床随机对照试验结果及荟萃分析数据。

4.TheraCal LC：TheraCal LC 是Bisco公司出品的一种光固化树脂改良型硅酸三钙基材料，于2011年面世。

（1）组成：Theracal LC主要成分为聚乙烯乙二醇二甲基丙烯酸酯、硅酸钙、Portland Cement Type Ⅲ（波特兰水门汀Ⅲ型）等^［12］。

（2）性能：TheraCal中包裹硅酸三钙颗粒的疏水单体，既可释放Ca²⁺，又能保持Ca²⁺在潮湿环境中不被溶解，封闭性良好。固化迅速，可即刻放置最终修复体，比MTA更易于操作，强度高，有X线阻射性^［12］。

研究发现TheraCal形成牙本质桥的能力并不理想，其形成的牙本质桥的完整性和质量不及MTA，且牙髓的炎症反应更强^{［13, 14］}。

（3）临床应用：TheraCal可用于直接盖髓、间接盖髓、复合树脂洞衬材料等。作为一种操作性良好的新型盖髓材料，许多性能还有待挖掘，尤其是形成完整牙本质桥的能力仍缺乏足够的研究证据，还需要在不断更新的研究结果和临床实践的反馈下逐步明确其具体应用。

5. BioAggregate（BA）：加拿大Innovative Bioceramix公司在MTA的基础上合成了一种亲水性物质BA，其成品由生物相容性良好的纳米颗粒组成，并具有与MTA相同的临床适应证。

（1）组成：主要含有硅酸三钙、硅酸二钙、磷酸钙单体、氢氧化钙、HA、氧化钽和无定形二氧化硅。BA与MTA的区别为BA不含铝，而是使用磷酸二氢钙和过氧化钽作为阻射剂替代易引起牙体变色的氧化铋。

（2）性能：BA与MTA具有相似的抗菌效果、生物相容性及密封能力。与MTA相比，BA有较强的抗折性、耐酸性和粘接性，但其表面硬度弱于MTA。BA能促进人牙髓细胞黏附、迁移和附着，有优异的细胞相容性。与MTA相比，BA能诱导人牙髓细胞的矿化和成牙本质细胞分化相关基因的表达^［15］。

（3）临床应用：BA最初是一种根管充填材料，近年开始用于盖髓治疗。Kim等^［16］研究发现，用于大鼠直接盖髓时，BA形成的钙化桥厚度小于Biodentine 和ProRoot MTA。BA用于盖髓和牙髓切断术的临床研究较少，其临床效果尚待进一步研究。

1.富含钙的混合物水门汀（calcium-enriched mixture cement，CEM）：CEM作为一种新型牙科材料于2006年进入口腔医学领域，研究证明其具备良好的物理特性，临床用途与MTA类似。

（1）组成：CEM是由多种钙化合物混合而成的粉末状物质，主要成分为氧化钙、二氧化硅、氧化铝、氧化镁、三氧化硫、五氧化二磷等。

（2）性能：CEM呈碱性，pH>10.5，在凝固期间和凝固后释放氢氧化钙，具有凝固时间短、流动性强、操作性好和无牙齿变色等特性。同时，CEM是一种有效的抗菌和抗真菌剂，可诱导牙本质、牙骨质和骨生成。CEM的粒径小于MTA，有良好的密封性和生物相容性，可诱导人牙髓干细胞增殖和分化^［17］。

（3）临床应用：CEM可用于根管倒充填、根管髓室底穿孔和侧壁穿孔修补等，还可用于活髓保存。目前关于CEM的临床研究较少，其用于活髓保存的远期疗效还有待证实。

2.纳米HA（nano-HA，nHA）：HA是人体和动物骨骼、牙齿的主要无机成分，人工合成nHA作为生物陶瓷具有很多优异的性能。

（1）组成：nHA由纳米级的HA晶体组成，分子式为Ca₁₀（PO₄）₆（OH）₂。

（2）性能：nHA粒子由于颗粒较细，具有比普通HA更好的物理化学性质，如溶解度提高，表面能增大，生物活性更好。nHA在晶体结构、结晶度等方面与生物骨骼更相似，可以氢键与细胞表面的多糖及蛋白质结合，无毒性反应，有优异的生物相容性、骨传导性和非免疫原性等特性^［18］。

（3）临床应用：nHA因其优异的生物相容性、骨传导性和非免疫原性等特性而闻名，作为一种骨修复材料广泛应用于医学领域。Zaen El-Din等^［19］ 在动物体内研究nHA用于直接盖髓的效果，研究显示盖髓后第7天nHA的炎症细胞反应显著低于MTA和氢氧化钙。体内研究发现，nHA能产生完整的牙本质桥、良好的细胞和血管反应，其引发的牙髓炎症反应较氢氧化钙轻微，作为直接盖髓剂具有潜在的应用前景^［20］。

理论上，上述材料均可用于不同的牙髓治疗，但由于成分不同，治疗效果可能有差异，需要临床试验进行评估。高质量的临床研究数据为牙体牙髓医师的材料选择提供了依据。由于材料研发的时间不同，有些材料已有较多的临床研究数据，形成了系统评价和荟萃分析。有些材料可能临床使用时间较短，还缺乏足够的临床试验，尚未形成成熟的推荐意见，还需要更多的临床研究。

直接盖髓术是用药物覆盖于牙髓暴露处，使牙髓组织免于新的损伤刺激，促进牙髓愈合修复，以保持牙髓活力的方法。龋源性露髓患牙经盖髓治疗后牙髓呈慢性炎症状态。因此直接盖髓术多用于外伤性和机械性露髓患牙的保髓治疗。

理想的盖髓剂应符合以下条件：①能有效诱导牙本质形成；②具有良好的生物相容性；③对牙髓内的感染菌有一定的抗菌作用；④对牙髓有一定的镇痛安抚作用；⑤能阻射X线以便于临床检查；⑥价廉易得；⑦方便临床医师使用。曾经常用的直接盖髓剂有氢氧化钙糊剂，目前使用的生物活性材料包括MTA和iRoot等。

多篇荟萃分析和系统评价已明确指出，MTA用于直接盖髓的成功率高于氢氧化钙糊剂^{［21, 22］}。ProRoot MTA用于直接盖髓时，4~5年的成功率为81%。盖髓材料性能的研究也逐渐将MTA作为阳性对照，而非氢氧化钙。MTA在性能上并非完全理想，除变色效应外，其对现有粘接系统的粘接性不佳，影响复合树脂的粘接强度。

系统评价和荟萃分析发现，Biodentine用于直接盖髓的成功率在6个月时为96%，1年时为86%，2~3年时为86%，与MTA无明显区别^［23］。临床随机对照试验结果显示，Biodentine、iRoot BP Plus等钙硅类生物陶瓷材料也推荐用于直接盖髓^{［24, 25］}，但其长期有效性还有待进一步评估。

综合以上循证医学证据，在后牙区推荐的直接盖髓材料为MTA、Biodentine、iRoot BP Plus等钙硅类生物陶瓷材料；在前牙美学区推荐的直接盖髓材料为Biodentine、iRoot BP Plus等钙硅类生物陶瓷材料，可避免MTA变色带来的美观问题。

活髓切断术是指去除炎症牙髓组织至健康牙髓处，以盖髓剂覆盖于牙髓断面保留正常牙髓组织的方法。氢氧化钙用于活髓治疗已有80年的历史，在氢氧化钙作用下硬组织不断形成，可于盖髓后2个月出现钙化桥。但使用氢氧化钙盖髓后，与氢氧化钙接触的下方牙髓组织可观察到炎症反应，还有部分细胞坏死^［26］。

Paula等^［27］文献系统回顾发现，MTA是活髓切断术的金标准材料，使用 ProRoot、OrthoMTA 和RetroMTA MTA进行部分活髓切断术后4年，三者的成功率分别为90.0%、88.5%和89.4%。一项回顾性研究发现，iRoot BP Plus用于活髓切断的成功率高达99%，与氢氧化钙组差异有统计学意义，12至24个月随访显示92.4%的患牙中有修复性牙本质桥形成^［28］。系统评价和荟萃分析发现，用于活髓切断时，Biodentine与MTA效果相当，随访18个月的成功率为86.7%~94%，两组间差异无统计学意义^［29］。

综合以上循证医学证据，活髓切断术推荐使用MTA、Biodentine、iRoot BP Plus等钙硅类生物陶瓷材料。

根管的三维充填是根管治疗成功的基础。牙胶作为根管充填的主体材料，因自身的封闭性较差不能达到完全封闭整个根管系统的目的，因此必须使用根管封闭剂。封闭剂在填塞根管壁与牙胶尖之间、牙胶尖与牙胶尖之间的间隙以及不规则的根管结构中起重要作用。理想的根管封闭剂应具有以下性能：①良好的封闭能力；②一定的粘接能力；③良好的生物相容性；④防止微渗漏能力；⑤X线阻射；⑥不易吸收，不溶解；⑦易于操作等。

有系统评价比较了目前各种类型的根管封闭剂，包括它们的固化反应类型、组成和性能等，结果显示硅酸三钙类封闭剂（iRoot SP）的相对微渗漏量最低，其次是硅酮密封封闭剂和其他非AH Plus环氧树脂密封剂；硅酸三钙类封闭剂（iRoot SP）也表现出良好的抗菌效果和生物相容性^［30］。

目前已有较多关于iRoot SP封闭剂的研究报道。有学者利用扫描电镜发现iRoot SP的封闭性与AH Plus无差异，但对于根管形态的适应性更好^［31］。使用激光扫描共聚焦显微镜观察到iRoot SP的渗透能力显著高于AH Plus。iRoot SP可与根管壁之间形成机械与化学结合，并且固化后无收缩，可使其具有良好的封闭性，减少根尖微渗漏。动物实验结果显示iRoot SP虽与MTA成分相似，但其具有更强的促进成骨能力^［32］。

根据以上循证医学证据，推荐硅酸三钙类封闭剂（iRoot SP）作为根管封闭剂使用。

根尖手术是牙髓外科手术治疗中的常用方法，根管倒预备后，需要良好的材料进行密合的倒充填。理想的根尖倒充填材料应具备以下特点：①良好的生物相容性；②良好的根尖封闭性能，不受潮湿环境影响；③无毒，无致癌性；④不被组织液溶解，体积稳定；⑤易操作；⑥X线阻射。MTA是临床上常用的根尖倒充填材料，其不仅有良好的生物相容性、封闭性，还有良好的抗菌和成骨效果，MTA用于显微根尖手术效果很好，成功率为90%以上^{［33, 34］}。然而MTA存在硬固时间长和操作性差的不足。

有系统评价比较了体外研究中MTA和Biodentine的生物相容性和封闭性能，结果显示Biodentine有良好的生物学特性和更好的封闭性能，可作为倒充填材料用于临床^［35］。有学者通过比格犬根尖周炎动物模型，行根尖手术后将iRoot BP Plus和MTA分别作为倒充填材料进行比较，结果发现两组均有良好的生物相容性和根尖封闭性，组织学观察显示iRoot BP Plus组倒充填材料表面愈合更好^［36］。关于最佳的根尖倒充填材料，目前仍缺乏高质量的临床随机对照研究证实。

根据以上循证医学证据，MTA、Biodentine、iRoot BP Plus等钙硅类生物陶瓷材料均可作为根尖手术倒充填时的推荐使用材料。

近20年来生物活性材料为牙髓病治疗带来更多的治疗方案和更好的治疗效果。目前对牙髓生物活性材料的认识和研发仍在探索和完善^［5］：①目前材料的生物活性数据多来自体外实验和动物模型，体外生物活性并不等同于体内，因此对材料的体内生物活性尚需更可靠的证据支持。②需要对生物活性材料表面化学特征进行优化，以满足老化和受损的牙髓牙本质复合体的要求。③因为患牙寿命不断延长，创建同时在组织学和生物力学上能稳定20~40年的材料-组织界面是生物活性材料研究的重点之一。④矿化组织（牙釉质、牙本质、骨）的矿物相是生物磷灰石，全面了解生物磷灰石与合成HA之间的差异对生物活性材料的制备、设计和使用有重要意义。⑤所有生物活性玻璃陶瓷均可与骨或牙本质形成牢固的机械界面结合。在测试条件下，结合强度通常等于或大于宿主骨的强度。然而，生物活性陶瓷具有小于骨的弯曲强度、断裂应变和断裂韧性以及大于骨的弹性模量。这意味着大多数生物活性材料在牙齿承受咀嚼力时均未达到最佳的生物力学兼容性。对现有材料进行改进，使材料与矿化组织有机结合，研发出更优的生物活性材料服务于临床是未来的目标。

牙体牙髓医师只有正确理解生物活性材料的概念，更深入地了解目前各种生物活性材料的组成和应用，尽量避免或克服材料的局限和不足，才能在临床工作中根据患牙的实际情况进行选择，实现个性化治疗。同时，有些新型生物活性材料应用时间不长，其临床效果仍需大样本、多中心的临床随机对照研究证实，远期疗效和循证证据值得期待。