甲状腺激素抵抗综合征并甲状腺乳头状癌及桥本甲状腺炎一例报道并文献复习
2016年11月
中华内分泌代谢杂志，第32卷第11期 第965页-第968页
邢万佳|贺青卿|刘晓红|张宗静|姜兆顺
参考文献
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甲状腺激素抵抗综合征(THRS)系垂体和(或)外周组织对甲状腺激素(TH)反应降低所致的罕见的常染色体显性或隐性遗传性疾病[1]。THRS并甲状腺乳头状癌(PTC)和(或)桥本甲状腺炎(HT)的病例更为少见，迄今为止Pubmed报道的13例THRS合并PTC病例中仅1例儿童患者为THRS、PTC及HT并存[2]。国内未见THRS合并PTC的报道，而THRS合并HT仅5例[3,4,5,6,7]。现报道我院确诊、治疗的1例THRS合并PTC及HT病例，在复习相关文献的同时，就其临床特点、鉴别诊断、病理、基因检测及治疗进行探讨。
患者女性，12岁，因"发现颈前肿大1年，加重半年"于2015年8月31日入院。患者于1年前被家人发现颈前肿大，当时无心悸等不适，父母诉其存在轻度学习能力减低及注意力障碍，11个月前于当地县医院检查示血清TH及TSH均升高，未检测甲状腺自身抗体。甲状腺超声检查显示回声不均质、甲状腺右侧叶结节(8 mm×7 mm)伴清晰边界无血流，ECT提示结节性甲状腺肿伴摄锝功能正常。甲状腺细针穿刺细胞学检查(FNA)未发现恶性细胞。县医院诊断为"甲状腺功能亢进症"并给予甲巯基咪唑(MMI)10 mg/d口服治疗。2个月后复诊时检测TH及TSH较治疗前进一步升高，无甲状腺功能亢进临床表现。MMI剂量增加为20 mg/d，此后患者2～3个月随访1次，甲状腺肿大逐渐加重，血清TH持续升高伴TSH增高至超过可测上限。用药6个月后患者一度停用MMI 3个月，随后继续采用MMI 20 mg/d治疗。患者在当地医院治疗前后甲状腺功能变化见表1。
甲巯基咪唑(MMI)治疗期间患者甲状腺功能变化表
甲巯基咪唑(MMI)治疗期间患者甲状腺功能变化表
既往史：无毒物、放射线接触史，无颈部手术史。无甲状腺疾病家族史。
入院体格检查：身高156 cm，体重45 kg，心率106次/min，血压100/75 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，基础代谢率20%。一般状况可，无突眼。颈部对称，局部皮肤无红肿，甲状腺Ⅱ度肿大，质韧，双侧叶可扪及多发质韧结节，直径0.5～1 cm，可随吞咽上下活动，未扪及振颤，未闻及血管杂音。双侧颈部可扪及多发淋巴结，质韧，最大直径0.5 cm,活动度一般，与周围组织轻度黏连。双手细震颤阴性。心肺及其他系统查体未见异常。
实验室检查：肝功、肾功、血清性激素六项、甲状旁腺激素、血细胞分析均正常。甲状腺功能测定示游离三碘甲酰原氨酸(FT3)14.74 pmol/L(正常参考范围3.8～6.0，下同)，游离甲状腺素(FT4)44.86 pmol/L(7.86～14.1)，TSH 3.30 μIU/ml(0.34～5.6)，抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)16.10 IU/ml( 0～4.0)，抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)477.4 IU/ml(0～9.0)，促甲状腺素受体抗体(TRAb)1.2 IU/ml( 0～6.0)。
影像学、病理及辅助检查：骨龄正常，B超提示甲状腺弥漫性病变并结节及钙化、结晶回声，左侧叶较大结节为5 mm×4 mm及14 mm×6 mm，右侧叶较大结节为15 mm×5 mm、15 mm×6 mm、5 mm×5 mm及6 mm×5 mm，伴微钙化、边界不清，颈部双侧及中央区肿大淋巴结(图1)。甲状腺ECT提示双侧叶体积不均匀增大，摄锝功能增强。甲状腺CT提示体积增大，部分突入胸腔，左右叶密度不均匀，均见斑片状钙化，气管略受压右移，未见明显狭窄。垂体MRI未见明显垂体肿大及占位。甲状腺FNA考虑恶性细胞。心电图示窦性心动过速。心理评估显示患者存在学习困难，注意力较难集中，经瑞文标准推理测验测试智商68分，智力百分等级为5%，属轻度智力发育迟滞。
注：(A)甲状腺低回声伴密集钙化(箭头)；(B)甲状腺极低回声结节伴砂砾样钙化(箭头)
基因检测：外周血抽提DNA进行TH受体β基因(THRB)1～10外显子基因测序并与正常对照(Genebank编码：NM_000461.4)进行突变检测，结果示患者THRB扩增产物外显子10第454位氨基酸存在移码突变(Leu454fs; c．1358dupC；图2)。
注：(A)参考样本，c.1358C位点未见异常(箭头)；(B)患者样本，c.1358dupC杂合突变(箭头)
结合临床表现、前期治疗反应及辅助检查，疑诊为甲状腺恶性肿瘤并THRS,给予β受体阻滞剂倍他乐克25 mg tid口服控制心率至70～80次/min，于2015年9月18日在全麻下行甲状腺全切及双颈部淋巴结区域清扫术。术后病理示：(左叶)甲状腺乳头状癌，直径1.0 cm×0.7 cm，未累及被膜；(右叶)甲状腺微小乳头状癌，直径0.6 cm，紧邻被膜，周围桥本病并结节性甲状腺肿，局部滤泡上皮增生活跃；(锥状叶、喉前)HT。(左气管食管沟)淋巴结(3/4)、(右气管食管沟)淋巴结(1/2)均查见癌转移，(气管前)巴结(0/3)、(Ⅲ区)淋巴结(0/8)、(Ⅳ区)淋巴结(0/6)、(左颈深中单标)淋巴结(0/2)均未查见癌转移，肿瘤分级为T1aN1bM0。甲状腺切除组织免疫组化BRAFV600E突变检测阳性(图3)。由于无法获得三碘甲腺乙酸(TRIAC)，且奥曲肽试验尚缺乏统一的判断评估标准，故未能对患者垂体及外周靶组织甲状腺激素抵抗情况进行评估，依据现有基因检测、病理结果及临床资料，患者确诊为THRS(全身型，GTHRS)、PTC及HT。
注：(A)甲状腺切除组织病理染色(200×，HE)，提示为乳头状癌；(B)免疫组化提示组织BRAFV600E突变阳性(200×，深褐色)
术后给予左旋甲状腺素片(L-T4)50 μg/d起始治疗，逐渐增加至100 μg/d。分别于术后1周、1个月及2个月复查甲状腺功能并调整L-T4剂量。患者无明显心悸，复诊时心率80～88次/min，无明显交感神经兴奋表现。鉴于无法获得TRIAC，在原有治疗基础上给予甲状腺片50 mg/d及多巴胺受体激动剂溴隐亭5 mg/d口服。患者耐受良好，复查血清甲状腺球蛋白0.46 ng/ml(1.6～59.9),临床及影像学检查均未见复发，拟接受放射性碘治疗，目前仍在随访中。术前及术后甲状腺功能测定结果见表2，分析术后甲状腺相关抗体滴度明显降低与甲状腺全切除术后甲状腺组织明显减少致抗原释放减少有关。患者三位一级亲属(父母亲及弟弟)均拒绝进行相关基因检测，仅行甲状腺功能测定及甲状腺B超检查，结果均未见异常。
甲状腺全切除术前及术后患者甲状腺功能变化表
甲状腺全切除术前及术后患者甲状腺功能变化表
注：TgAb：甲状腺球蛋白抗体；TpoAb：甲状腺过氧化物酶抗体；TRAb：甲状腺激素受体抗体；－：未测定
THRS系外周组织和(或)垂体对TH敏感性降低导致的临床综合征，对新生儿筛查测定血清T4浓度，显示其在新生儿中的发病率约为1∶40 000[8]。首例以聋哑及甲状腺肿为表现的THRS病例由Refetoff等[9]在1967年报道，随后研究陆续发现THRB基因激素结合区域突变与THRS之间的相关性。约85%的THRS系由THRB不同位点突变导致，其余THRS的病因则由THR α基因或其他参与TH转运及代谢的基因突变所致。迄今为止，在约1 000个家庭的逾3 000例患者中发现了多种不同的THRB基因突变[10]。本例中的THRB第外显子10的移码突变(Leu454fs；c.1358dupC)曾有文献报道[11]。在PubMed检索到的14例THRS合并PTC病例中，除1例为TSH受体基因突变外[12]，其余突变位点都位于THRB第7～10外显子中富含CpG的配体结合"热点区域"，包括310至353(热点区域1)、429至461(热点区域2)及232至282(热点区域3)。因此，对于疑诊为THRS的患者，在基因检测方面可首选THRB第7～10外显子测序，绝大多数病例存在该基因突变，对于未发现THRB基因突变者，可进一步行其他相关基因测序。
THRS临床症状具有极大的异质性，可呈现甲状腺功能正常、功能减低或功能亢进，儿童患者则表现甲状腺肿大伴学习能力减低。由于基因突变的差异及靶组织对TH不敏感程度的不同，THRS可分为3种类型：全身抵抗型(GTHRS)、选择性垂体抵抗型(PTHRS)及选择性外周抵抗型(PerTHRS)[13]。GTHRS最常见，其中功能代偿型多为常染色体显性遗传，无甲亢临床表现，智力正常，甲状腺功能呈现特异性TH升高与TSH增高或正常。而功能减低型则表现为血清TH升高但临床呈甲减，智力差、发育落后，多为常染色体隐性遗传。PTHRS多见于成年人，外周组织对TH反应正常而垂体抵抗，表现为甲状腺毒症。PerTHRS极为罕见，表现为甲状腺肿及甲减。本例存在轻度智力发育迟滞、甲状腺肿大，家族成员甲状腺功能及超声检查均未见异常，考虑患者为散发的GTHRS。
THRS与甲状腺肿瘤是否相关目前尚无定论，有研究提出THRS患者可能更易发生甲状腺肿瘤[14]。PTC患者的甲状腺切除组织中THRB1基因突变率达93.8%，而健康甲状腺对照组织中未发现该基因突变[15]。动物实验亦显示THRB基因突变与甲状腺癌存在相关性，Kim等[16]甚至提出THRB基因突变本身具有致癌性。TSH是包括结节在内的甲状腺组织生长因子，血清TSH水平增高者发生甲状腺恶性变的风险增加。即便在正常参考值范围内，与TSH水平低于人群均值者相比，TSH水平高于人群均值者发生甲状腺肿瘤风险提高。此外，THRS发病率低且缺乏特征性临床表现，常易被误诊为甲状腺功能亢进症或Graves病并给予口服抗甲状腺药物(ATD)治疗，而ATD治疗后TSH水平进一步升高可能导致甲状腺肿瘤风险增加[17]。在本例中，患儿于县医院初诊为"甲状腺功能亢进症"，当时甲状腺B超及甲状腺FNA均未提示明显恶性可能，后续接受近8个月的MMI治疗，其间血清TSH水平一度增高至超过可测值上限，临床甲状腺肿大加重。因此，推测本例中因采用MMI治疗导致的TSH持续增高可能参与了患者PTC的发生与进展。尽管THRS罕见，对于患者甲状腺功能表现为TH升高伴TSH不适当分泌(血清TSH正常或升高)时，仍应考虑THRS的可能。同时对诊断为甲状腺功能亢进并采用ATD治疗者，应严密随访甲状腺功能及甲状腺超声，一旦出现TH及TSH进一步升高，甚至伴甲状腺肿大加重，应重新考虑甲状腺功能亢进诊断是否正确，并及时行基因检测，必要时进行甲状腺FNA细胞学检查，以明确诊断。
通常认为，THRS患者甲状腺自身抗体为阴性，并排除了自身免疫因素在其发病中的作用。由于THRS的甲状腺功能特征之一为TSH不适当分泌，有学者推测THRS中持续的TSH慢性刺激或能激活甲状腺内淋巴细胞，导致甲状腺损害及AITD发生[18]。Barkoff等[19]提出与未患病亲属相比，THRB基因突变导致的THRS患者发生AITD的风险增加，因此，HT等AITD与THRS并存可能并非偶然现象。此外，HT的存在及破坏性抗体导致的甲状腺功能降低可导致血清TH水平下降，从而掩盖THRS可能出现的相关症状并导致误诊。由于HT在女性中更为常见，文献复习显示除本例患者外，另1例9岁女性THRS合并PTC患者同样存在HT。国内文献报道的5例THRS合并HT中，女性3例[3,5,6]，14岁以下患者3例[4,6,7]。由于报道例数较少，因此女性和(或)青少年THRS患者是否更易合并HT有待进一步探究。
已报道的14例THRS合并PTC中，3例[2,14,20]在L-T4治疗基础上给予T3或三碘甲酰乙酸(TRIAC)使TSH抑制达标。由于TRIAC国内并无供应，本例患者除增加L-T4治疗剂量外，加用了动物来源的甲状腺片及溴隐亭治疗。Ünlütürk等[12]曾报道L-T4联合溴隐亭在THRS合并PTC患者中有助于TSH水平降低，溴隐亭不仅有助于抑制垂体TSH分泌，而且可减轻THRS患者的甲状腺肿大程度。本例患者亦观察到加用溴隐亭后患者血清TSH水平较联合治疗前有明显降低。由于溴隐亭在THRS中治疗的证据有限，其是否可确切抑制THRS患者的TSH水平尚需今后不断积累经验。
综上所述，THRS临床表现多样，其诊断依据临床表现、实验室检查及垂体和外周靶组织对TH反应的功能试验，确诊金标准为基因检测发现相关基因突变。对于临床甲状腺功能检查结果的解读应当力求准确，尤其当患者出现血清TH水平增高、TSH未受到抑制且不伴有甲状腺功能亢进相关症状时，应严密随访甲状腺功能，完善甲状腺超声等影像学检查，必要时进行THRB基因测序突变检测及甲状腺FNA检查，避免THRS因误诊不适当地采用ATD抗甲状腺治疗导致TSH进一步升高而增加甲状腺肿瘤发生风险。