甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarci-noma，PTMC)是指直径≤1 cm的甲状腺乳头状癌[1]。大部分PTMC患者发展缓慢且预后良好，但部分患者会出现局部复发及远处转移，且颈部淋巴结转移是复发和转移的危险因素[2,3]。在甲状腺微小乳头状癌患者中发生中央区淋巴结转移的几率为24.1%～65.0%[4,5]，侧区淋巴结转移的几率为3.1%～55.0%[6,7]。本研究通过对来我科接受放射性核素131I治疗的198例甲状腺全切术后PTMC患者进行回顾性分析，总结颈部淋巴结转移患者的临床特点，并进一步探讨中央区及侧区淋巴结转移的危险因素，为患者制定个体化治疗方案提供一定的临床依据。
回顾性分析自2009至2015年在我科接受131I治疗的198例PTMC患者，所有患者均采取全甲状腺切除术，其中89例患者伴一侧中央区淋巴结清扫，30例伴双侧中央区淋巴结清扫，20例伴一侧功能性淋巴结清扫，6例伴双侧功能性淋巴结清扫；病理均证实为甲状腺微小乳头状癌，其中102例患者伴发淋巴结转移)，治疗后均规律服用左甲状腺素钠片纠正甲减及抑制TSH治疗，并随访1年及以上。本研究198例PTMC患者中，发生颈淋巴结转移102例，发生单纯中央区淋巴结转移99例，单纯侧颈侧区淋巴结转移3例，中央区与侧颈区均有淋巴结转移11例。
(1)纳入标准：甲状腺全切术后病理诊断为PTMC；心肺功能、血常规、血糖及肝肾功能等未见明显异常。排除标准：伴有其他系统严重疾病，术后严重并发症者。(2)统计指标：分析不同组别患者手术前TSH水平、甲状腺球蛋白水平、甲状腺球蛋白抗体水平，肿瘤大小(多发癌灶取最大病灶纳入统计分析)、病灶数量、累及单侧或双侧腺叶、是否侵出被膜、是否合并桥本甲状腺炎等情况，以及131I治疗次数及治愈率，研究各组PTMC患者的临床特点。
患者应于治疗前尽量切除残留甲状腺组织，清甲治疗前已停用优甲乐、甲状腺片等甲状腺素药物约2～3周，且在治疗前后1个月内低碘饮食，禁用影响甲状腺摄取131I的食物、药物及检查。
患者血清甲状腺激素水平、TSH、甲状腺球蛋白(Tg)及其抗体(TgAb)、肝肾功能、血常规、心电图、颈部超声、胸部CT等。
治疗剂量一般给予30～100 mCi，对于颈部淋巴结转移者给予100～150 mCi，远处转移患者可将治疗剂量调整为150～200 mCi，应用理论治疗剂量结合患者年龄、病理类型、血常规、肝肾功能及个体临床特征等因素相应调整个体化131I治疗剂量，之后对空腹患者一次性投予。
根据患者的危险度分层给予相应的TSH抑制治疗，中高危患者TSH抑制至<0.1 mU/L，低危DTC患者TSH抑制在0.1～0.5 mU/L[2]。但针对有心血管疾病或绝经期妇女可适当放宽范围，以防止加重心血管系统不良反应和骨质疏松，同时应注意治疗和预防。
(1)随访方案：采取患者前往医院方式对接受131I治疗的分化型甲状腺癌(DTC)患者治疗情况进行随访，并详细记录随访资料(包括患者一般情况、自觉症状、体征、相关血清学检查、甲状腺彩超、全身碘扫等)，随访时间为：131I治疗后的6个月～1年。(2)131I治疗DTC患者疗效的评价：131I治疗1年后依据患者随访资料及相关检查对131I治疗的疗效评价分为(A)临床痊愈：①没有肿瘤存在的临床证据；②没有肿瘤存在的影像学证据；③清甲成功治疗后131I全身碘扫没有发现甲状腺床和床外组织131I摄取；④在无TgAb干扰时，甲状腺激素抑制治疗的情况下测不到血清Tg，TSH刺激情况下Tg<1 μg/L。(B)临床未愈：以上4项中任意一项不符。
采用SPSS 22.0对数据进行统计学处理。对于计数资料，采用检验来进行临床特点比较及单因素分析，二项logistic回归进行多因素分析；对于计量资料，符合正态分布的进行方差齐性检验，方差齐者应用2组独立样本资料t检验，方差不齐者应用Mann-Whitney U检验。P<0.05为有统计学意义。
在本研究198例甲状腺微小乳头状癌中发生淋巴结转移102例，转移率为51.5%，其中病理确诊是中央区颈淋巴结的为99例，转移率为50.0%，侧区淋巴结转移(伴或者不伴有中央区淋巴结转移)14例，转移率为7.1%。
根据PTMC患者术后病理诊断，伴或者不伴淋巴结转移分为2组，比较2组患者临床特点进行分析(表1)：年轻患者(年龄<45岁)有更高的淋巴结转移率，当肿瘤直径>0.5 cm，病灶侵及双侧腺叶或侵及甲状腺被膜时更容易发生淋巴结转移。发生淋巴结转移的患者经过放射性核素131I治疗后，治愈率与无淋巴结转移组患者未见明显统计学差异，但其接受131I治疗的次数较对照组多。
 | 表1 PTMC患者淋巴结转移的临床特点分析[n(%)] Tab 1 Clinical featres of PTMC patients with lymph node[n(%)] |
PTMC患者淋巴结转移的临床特点分析[n(%)]
Clinical featres of PTMC patients with lymph node[n(%)]
| 组别Group | 年龄a(岁)Age(year) | 性别Gender | 侵及腺叶aInvolving the thyroid lobe | 侵出被膜aExtracapsular spread | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| <45 | ≥45 | 男性Male | 女性Female | 单侧Unilateral | 双侧Bilateral | 是Yes | 否No | |
| 无淋巴转移组Non-lymph node metastasis | 26(36.6%) | 70(55.1%) | 17(36.2%) | 78(52.0%) | 56(55.5%) | 40(41.3%) | 20(36.4%) | 76(53.1%) |
| 淋巴结转移组Lymph node metastasis | 45(63.4%) | 57(44.9%) | 30(63.8%) | 72(48.0%) | 45(44.5%) | 57(58.7%) | 35(63.6%) | 67(46.9%) |
| 组别Group | 肿瘤大小aTumor diameter(cm) | 肿瘤直径aTumor diameter | 伴桥本甲状腺炎Combining Hashimoto′s thyroiditis | 肿瘤数量Amount of lesions | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| >0.5 cm | ≤0.5 cm | 是Yes | 否No | 单发Single | 多发Multiple | ||
| 无淋巴转移组Non-lymph node metastasis | 0.64±0.25 | 55(42.6%) | 41(59.4%) | 21(51.6%) | 75(49.7%) | 36(46.8%) | 60(49.6%) |
| 淋巴结转移组Lymph node metastasis | 0.71±0.25 | 74(57.4%) | 28(40.6%) | 26(48.4%) | 76(50.3%) | 41(53.2%) | 61(50.4%) |
| 组别Group | 术前TSHPreoperative TSH(mIU/L) | 术前TgPreoperative Tg(IU/ml) | 术前TgAba Preoperative TgAb(IU/L) | 治疗次数b Number oftreatments | 是否治愈Cured or not | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 是Yes | 否No | |||||
| 无淋巴转移组Non-lymph node metastasis | 2.10±1.29 | 57.23±74.56 | 36.36±95.65 | 1.49±0.74 | 72(52.2%) | 24(40.0%) |
| 淋巴结转移组Lymph node metastasis | 5.15±17.10 | 42.45±66.48 | 65.27±139.18 | 1.77±0.77 | 66(47.8%) | 36(60.0%) |
注：PTMC：甲状腺微小乳头状癌Papillary thyroid microcarcinoma；Tg：甲状腺球蛋白Thyroglobulin；TgAb：甲状腺球蛋白抗体Thyroglobulin antibody；组内比较Comparison in the group, aP<0.05, bP<0.01
如表2所示：(1)中央区淋巴结转移与患者年龄、侵及双侧腺叶、侵出被膜及肿瘤大小相关(P<0.05)；而与患者性别、肿瘤数量及是否伴发桥本甲状腺炎无关(P>0.05)。(2)发生侧区淋巴结转移的患者数量较少，仅伴发桥本甲状腺炎与侧区淋巴结转移相关(P<0.05)，其余各因素均无明显统计学意义(P>0.05)。
 | 表2 淋巴结转移与临床特征的单因素分析 Tab 2 Univariate analysis for occurrence of central and lateral lymph node metastasis |
淋巴结转移与临床特征的单因素分析
Univariate analysis for occurrence of central and lateral lymph node metastasis
| 组别Group | 年龄(岁) Age(year) | 性别Gender | 侵及腺叶Involving the thyroid lobe | 侵出被膜Extracapsular spread | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| <45 | ≥45 | 男性Male | 女性Female | 单侧Unilateral | 双侧Bilateral | 是Yes | 否No | |
| 中央区淋巴结Central lymph node | ||||||||
| 无转移Non-metastasis | 25(35.7%) | 66(55.0%) | 15(34.9%) | 76(51.7%) | 52(55.3%) | 39(40.6%) | 19(35.8%) | 72(52.6%) |
| 转移Metastasis | 45(64.3%) | 54(45.0%)a | 28(65.1%) | 71(48.3%)b | 42(44.7%) | 57(59.4%) | 34(64.2%) | 65(47.4%)a |
| 侧区淋巴结Lateral lymph node | ||||||||
| 无转移Non-metastasis | 66(92.9%) | 117(92.8%) | 40(99.1%) | 143(93.5%) | 60(92.3%) | 123(93.2%) | 47(88.7%) | 136(94.4%) |
| 转移Metastasis | 5(7.0%) | 9(7.1%) | 4(9.0%) | 10(6.5%) | 5(7.7%) | 9(6.8%) | 6(11.3%) | 8(5.6%) |
| 组别Group | 肿瘤直径Tumor diameter | 伴桥本甲状腺炎Combining Hashimoto′s thyroiditis | 肿瘤数量Amount of lesions | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| >0.5 cm | ≤0.5 cm | 是Yes | 否No | 单发Single | 多发Multiple | ||
| 中央区淋巴结Central lymph node | |||||||
| 无转移 Non-metastasis | 37(33.9%) | 54(66.7%) | 19(44.2%) | 72(49.0%) | 33(45.2%) | 58(49.6%) | |
| 转移 Metastasis | 72(66.1%) | 27(33.3%)b | 24(55.8%) | 75(51.0%) | 40(54.8%) | 59(50.4%) | |
| 侧区淋巴结Lateral lymph node | |||||||
| 无转移 Non-metastasis | 117(91.4%) | 66(95.7%) | 36(80.0%) | 147(96.7%) | 71(92.2%) | 111(93.3%) | |
| 转移 Metastasis | 11(8.6%) | 3(4.3%) | 9(20.0%) | 5(3.3%)b | 6(7.8%) | 8(6.7%) | |
注：组内比较Comparison in the group, aP<0.05, bP<0.01
以淋巴结转移为因变量，以患者年龄、侵及腺叶、侵出被膜及肿瘤大小为自变量进行logistic回归分析，结果如表3所示，患者年龄、侵及腺叶、侵出被膜及肿瘤大小均为淋巴结转移的独立危险因素(P<0.05)。因侧区淋巴结转移数量较少，本研究未对侧区淋巴结转移患者单独进行多因素分析。
 | 表3 淋巴结转移与临床特征的多因素分析 Tab 3 Multivariate logistic regression analysis factors associated with the occurrence of neck lymph node metastasis |
淋巴结转移与临床特征的多因素分析
Multivariate logistic regression analysis factors associated with the occurrence of neck lymph node metastasis
| 因素Factors | 回归系数B | 标准误sx－ | Wald χ2 | 自由度df | P | 风险比值Exp(B) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄Age | －0.930 | 0.348 | 7.159 | 1 | 0.007 | 0.839 |
| 侵及腺叶Involving the thyroid lobe | －0.736 | 0.320 | 5.271 | 1 | 0.022 | 0.479 |
| 侵出被膜Extracapsular spread | －0.941 | 0.372 | 6.385 | 1 | 0.012 | 0.390 |
| 肿瘤大小Tumor size | －0.678 | 9.303 | 5.009 | 1 | 0.025 | 0.508 |
甲状腺乳头状癌是最常见的内分泌肿瘤，而甲状腺微小乳头状癌是甲状腺乳头状癌最常见的病理类型[8,9,10,11,12]，PTMC往往生长缓慢，预后较好[13]，但其颈部淋巴结转移率甚至高达65%[5]，且颈部淋巴结转移是影响患者复发和远处转移的危险因素[14]。一个大样本的病例对照研究发现，有淋巴结转移的分化型甲状腺癌患者，其特异性死亡率增加3倍[15]。对于PTC患者伴发淋巴结转移的治疗，根据2015年美国甲状腺学会"甲状腺结节和分化型甲状腺癌成人患者治疗指南"：伴有颈部中央区及侧区淋巴结转移的患者应接受中央区淋巴结清扫术[10]，但在PTMC患者中预防性行中央区淋巴结清扫术仍存在较大的争议。有研究指出即使在CN0患者中存在隐匿性淋巴结转移为40%～65%，目前越来越多的同行都接受有条件下对CN0期患者行颈选择性清扫，主张常规实施淋巴结清扫，部分学者认为中央区淋巴结清扫术并不能减少复发，反而会增加术后并发症[16]。因此，如何判断哪些甲状腺微小乳头状癌可能存在淋巴结转移并以此行淋巴结清扫术至关重要。
影响淋巴结转移的因素很多，如年龄、性别、肿瘤大小及数量、是否伴有甲状腺良性疾病等。年龄是影响甲状腺乳头状癌患者预后的一个重要指标，但在甲状腺微小乳头状癌患者中的意义并不明确[17]。本研究认为甲状腺微小乳头状癌的年轻患者(年龄<45岁)较年长患者(年龄≥45岁)更容易发生淋巴结转移，这与多数论文报道结果一致[4,17,18]。在先前的研究中性别是PTMC患者发生淋巴结转移的一个重要影响因素[19]，男性患者更易发生淋巴结转移。然而本研究中虽然男性患者发生淋巴结转移率高于女性患者，但并无明显统计学意义，可能是与本研究中患者例数较少，患者来源局限有关，还需要在今后的研究中扩大样本数量进一步研究。
很多研究认为肿瘤大小是淋巴结转移的一个客观指标，Machens等[20]报道PTC患者的肿瘤直径大小与甲状腺外侵犯及淋巴结转移呈线性相关。目前肿瘤直径大小是PTMC患者影响病理和临床预后的独立危险因素已经被反复证明，但是肿瘤大小的临界值尚没有一个统一规定。Lim等[21]认为肿瘤直径>5 mm与淋巴结转移密切相关，Zhang等[4]指出以直径5 mm为临界值太小，6 mm可能是更合适的指标。而Lee等[22]指出肿瘤直径>7 mm与肿瘤的预后有比较强的相关性。近期部分研究提出肿瘤总直径(TTD)>10 mm与PTMC患者的淋巴结转移也有明显相关性[19,23]。本研究中通过单因素及多因素回归分析得出，肿瘤直径>5 mm是PTMC淋巴结转移的独立危险因素。
一些研究指出合并桥本甲状腺炎与甲状腺乳头状癌发生淋巴结转移呈逆相关，尤其是中央区淋巴结转移[24]。Huang等[25]报道指出甲状腺乳头状癌合并桥本甲状腺炎时，发生腺外浸润、淋巴结转移及远处转移的几率较小，提示其有较好的预后。因此，桥本甲状腺炎也作为影响甲状腺乳头状癌预后的一个保护因素。然而，也有研究指出合并桥本甲状腺炎患者发生侧区淋巴结转移较多[26]。本文中合并桥本甲状腺炎的PTMC患者发生中央区淋巴结转移较对照组少，然而是否合并桥本甲状腺炎对甲状腺微小乳头状癌淋巴结转移并无统计学意义；但是发生侧区淋巴结转移合并桥本甲状腺炎患者较对照组多。
腺叶外浸润[27]、侵及双侧腺叶[28]及肿瘤多灶性[23]均是影响甲状腺乳头状癌预后的重要因素，但是其对于甲状腺微小乳头状癌的恶化作用并不明确。ATA指南建议对于术前发现甲状腺被膜侵犯的PTMC患者应行预防性的中央区淋巴结清扫。本研究显示腺叶外浸润是淋巴结转移的独立危险因素，伴有腺叶外浸润的PTMC患者更易发生淋巴结转移，与之前文献报道观点相一致[16]。有研究表明有腺叶外浸润、多灶性的PTMC患者均比对照组有更高淋巴结转移率，且肿瘤多灶性可能是癌灶在腺体内的播散形成。但在本研究中PTMC患者肿瘤的数量在两组间没有明显差异，这与Lee等[22]结论一致，PTMC患者肿瘤数量是否与发生淋巴结转移相关仍需要大样本meta分析得出。
颈部淋巴结转移是影响甲状腺乳头状癌患者预后的重要指标，是肿瘤复发和局部、远处转移的重要影响因素，目前对于PTC患者大多数常规清扫中央区淋巴结转移，但是在经过颈部淋巴结清扫术后预后并没有达到共识。本文中PTMC伴淋巴结转移患者，经过甲状腺全切伴中央区或淋巴结清扫术后进一步放射性核素(131I)治疗，与未发生淋巴结转移组患者治愈率没有明显统计学差异，但伴有淋巴结转移组患者需要经过更多次的131I治疗[29]。Thies等[30]研究中也指出淋巴结转移患者预后与治疗疗程呈显著相关性。但并不是疗程越长、剂量越大对患者越有利，相反，太多次数的放射性治疗(累计剂量>600 mCi)反而会提高甲状腺乳头状癌患者的复发率。因此甲状腺微小乳头状癌患者术后，尤其是发生淋巴结转移的年轻患者，更应积极采取规范化的放射性核素治疗。
本研究的PTMC患者中有4例远处转移患者，2例伴发肺转移，其中1例为24岁男性行甲状腺全切术及双侧颈部淋巴结清扫术，病理诊断为甲状腺双叶微小乳头状癌，侵出被膜，伴颈部淋巴结转移，术后131I全身显像及胸部CT证实双肺弥漫性功能性转移，先后行5次131I治疗后，Tg水平明显下降，病情有所好转，另1例患者为63岁男性，右肺上叶切除术后，病理诊断为转移性甲状腺癌，遂行左叶甲状腺癌联合根治及右侧甲状腺腺叶切除术后，病理诊断为左叶甲状腺微小乳头状癌伴区域淋巴结转移，先后行3次131I治疗后，Tg水平明显下降，且131I全身及局部SPECT/CT断层显像肺部功能性转移性病灶消失，病情好转；1例为55岁女性以骨盆区疼痛为首发症状，耻骨病灶组织活检提示甲状腺转移瘤，随后行双叶甲状腺全切及颈部中央区淋巴结清扫，病理诊断为甲状腺双叶微小乳头状癌，颈部淋巴结未见转移癌，经过手术、放疗及放射性核素治疗后，病情未见明显改善，1年后死于恶病质；还有1例患者为48岁男性，行甲状腺全切及一侧中央区颈部淋巴结清扫，病理证实为甲状腺微小乳头状癌伴中央区淋巴结转移，术后131I全身显像发现纵隔转移，患者进一步外科手术后患者病情明显好转。因此，表明PTMC并不能简单地认为是一种惰性肿瘤，也可能发生肺、骨等部位的远处转移[31]。有研究表明无淋巴结转移者、有淋巴结转移者以及肺和骨转移的患者清甲成功率分别为84.6%、45.5%、27.3%，而有淋巴结转移伴肺和伴骨转移者清甲成功率为53.6%和0%[32]。虽然随着患者病情加重，131I治愈率和缓解率有所下降，但仍应积极治疗，从而减少复发及延长患者生存期和提高患者生存质量。
综上所述，本研究中患者年龄、肿瘤大小、是否侵出被膜及双侧腺叶是影响PTMC患者是否发生中央区淋巴结转移的重要因素，因此，将存在危险因素的患者作为颈部中央区淋巴结清扫的重点对象，而其余低危患者可适当放宽颈部中央区淋巴结清扫的指征，以减少不必要的中央区淋巴结清扫术造成的并发症。经过放射性131I治疗后是否发生淋巴结转移的PTMC患者治愈率未见明显统计学差异，因此，对于已证实伴发淋巴结转移的患者，尤其是年轻或高危患者，应积极采取手术联合放射性核素治疗等规范化的治疗从而有效提高甲状腺微小乳头状癌的治愈率。当然，本研究有很多不足，首先体现在患者来源的局限性；其次，本研究随访时间较短，不能充分体现两组患者预后的差异。因此，在今后的研究中应对这些问题进行改善，以期在患者预后方面进行更有意义的研究。
探讨甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)淋巴结转移临床特点。
回顾性分析198例甲状腺全切并至少接受1次131I治疗的PTMC患者，按照是否发生淋巴结转移分组，分析淋巴结转移的临床特点及中央区、侧区淋巴结转移的独立危险因素。
PTMC患者伴颈部淋巴结转移的临床特点：年龄多为<45岁的年轻患者(63.4%对44.9%，P＝0.012)；更容易侵出双侧腺叶及侵出被膜(56.7%对42.0%，P＝0.043；63.6%对36.4%，P＝0.034)；其平均肿瘤直径大于未发生淋巴结转移组[(0.71±0.25对0.64±0.24)cm，P＝0.047]；淋巴结转移组患者术前甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)水平高于非淋巴结转移组[(65.27±139.179对36.36±95.647)IU/L，P＝0.03)；经过131I治疗后，随诊1～6年，其治愈率与未发生颈部淋巴结转移组患者未见明显统计学差异，但颈部淋巴结转移组患者131I治疗的次数多于对照组[(1.77±0.77对1.49±0.74)次，P＝0.006]。单因素分析显示，患者年龄、肿瘤大小、累及腺叶及有无被膜侵犯与中央区淋巴结转移密切相关；桥本甲状腺炎与侧区淋巴结转移密切相关。多因素分析显示，患者年龄、肿瘤大小、累及双侧腺叶及被膜侵犯是中央区淋巴结转移的独立危险因素。
PTMC患者首次手术应充分评估淋巴结转移的高危因素，实施个体化治疗。