灼口综合征生物神经及社会心理性疾病模式的研究进展

临床上灼口综合征（burning mouth syndrome，BMS）患者日渐增多，它是以舌部为主要发病部位，以烧灼样疼痛为主要表现的一组综合征，又称舌痛症（glossodynia），不伴有明显的临床损害体征，无特征性的组织病理变化^[1]。BMS病因尚不明确，现有的治疗方案只能部分缓解疼痛，不能完全治愈，与患者的期望值存在差距，给医患之间的沟通带来较大困扰。由于患者持续的疼痛等感觉异常和不理想的就诊效果，易伴有焦虑、抑郁等情绪障碍和疑病恐癌心理，影响睡眠和生命质量，这些又会进一步加重BMS。

一、流行病学

一般人群中BMS的患病率为1.0%~3.7%，女性患病率高于男性，性别比为3∶1至20∶1，绝经后女性患病率最高^[2]。BMS的发病率为11.4/10万，女性发病率高于男性，性别比为6∶1。50~89岁的绝经后女性发病率最高^[3]。

二、临床表现

1．疼痛：

典型BMS患者的主诉是舌部烧灼感，并描述这种感觉类似舌部被热水烫伤^[4]，还有一部分患者描述疼痛为刺痛、跳痛或难受^[5]。舌前2/3区域是最好发的部位（71%~78%），舌背及舌缘次之（72%），硬腭前份（25%）及唇（24%）更次之，颊、口底、软腭及喉也可累及^[6]。

2．感觉异常：

BMS患者有口干的症状。Lee等^[7]研究发现，原发性BMS患者的口内非刺激唾液流量比健康对照组减少，但是两组刺激后的唾液流量差异无统计学意义。BMS患者还可出现特殊症状，包括麻木感、粗涩感、沙粒感、瘙痒感、吸附感、爬行感及舌头增厚感等^[4]。近70%的BMS患者存在持续性味觉障碍，包括甜味、咸味、苦味、金属味及臭味^[5]。

3．无明显的临床损害体征：

临床检查显示口腔黏膜正常，无明显病损，也无特征性的组织病理变化^[1,4]。BMS患者常反映本人或亲属可发现其口腔黏膜存在明显的炎症肿块、溃疡或黏膜异常，然而检查证明其为口腔内的正常结构，如腮腺导管口、小唾液腺、舌乳头（被关注最多的是叶状乳头和轮廓乳头）、舌下襞、舌下阜及唇黏膜与唇红交界区、受邻牙及牙列压力导致的扇形舌缘齿印和不规则颊黏膜、舌乳头萎缩导致的舌前份轻度红斑^[4]。

三、病因学

1．局部因素：

（1）局部刺激：长期局部不良刺激可诱发BMS，常见的局部刺激因素包括银汞合金充填体、锐利的牙尖、义齿、残根残冠、吸烟、饮酒，去除不良刺激因素可明显缓解症状^[8]。

（2）口腔微生物感染：Adler等^[9]研究表明幽门螺旋杆菌与口腔烧灼感有关。Terai和Shimahara^[10]通过对舌痛患者分组研究发现，进食疼痛的患者白色念珠菌检测呈强阳性，抗真菌感染治疗有效；而进食无痛组（休息时疼痛）白色念珠菌检测呈弱阳性，抗真菌治疗无效。Nagel等^[11]及Nagel和Gilden^[12]先后报道了1例伴Ⅰ型单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV-1）和2例伴带状疱疹病毒（varicella zoster virus，VZV）感染的BMS病例，前者的唾液中发现了大量HSV-1 DNA，后者的血清中发现了抗VZV IgM抗体含量增高，经过抗病毒治疗，前者疼痛完全消退，后者疼痛症状逐步改善。

（3）过敏反应：Lynde等^[13]和Steele等^[14]分别对132和75例接受过斑贴试验的BMS患者进行回顾性研究，分别发现有67%和28例患者反应阳性，其中28例中的15例患者在去除过敏原后疼痛症状有所缓解。

（4）口腔副功能运动：Chimenos-Küstner等^[15]的回顾性病例对照研究发现，一些副功能行为如磨牙、唇舌的异常运动与BMS的发生显著相关。Kho等^[16]和López-Jornet等^[17]研究表明，控制口腔副功能运动联合局部使用润滑剂或舌保护器能有效改善BMS患者的烧灼不适感。

2．系统因素：

（1）雌激素水平下降：大约46%的更年期女性可出现BMS症状^[18]，这可能与围绝经期女性雌激素水平急剧下降有关。一方面，口腔黏膜鳞状上皮角化程度下降，黏膜变薄，抗摩擦能力降低，导致正常的口腔活动即可对黏膜造成过度刺激^[19]；另一方面，通过促神经营养因子表达和改善多巴胺能神经元，雌激素对中枢神经的保护作用可能下降^[20]。

（2）糖尿病：研究显示，与健康受试者相比，糖尿病患者BMS的患病率显著增加，提示BMS可能与糖尿病患者的神经病变有关^[21]。

（3）胃肠道疾病：Brailo等^[22]病例对照研究发现，51.3%的原发性BMS患者有胃炎症状，与对照组（27.5%）差异有统计学意义。Sherman和Zamulko^[23]报道了1例伴舌部烧灼痛2年的乳糜泻患者，无谷蛋白饮食10周后患者的舌部烧灼痛和稀便症状完全改善。

（4）甲状腺疾病：Femiano等^[24]病例对照研究显示，47%的BMS患者存在甲状腺功能减退，而通过甲状腺激素治疗后64%的患者症状改善。Talattof等^[25]对患有BMS的慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者研究发现，患者血清中促甲状腺激素、抗甲状腺过氧化物酶、抗甲状腺球蛋白、游离T3水平与BMS的存在和严重程度有关；游离T4仅与BMS的存在有关，而与强度无关。

（5）微量元素缺乏：Morr Verenzuela等^[26]对659例BMS患者的回顾性研究发现，BMS患者最常见的是维生素B1、B2、B6、D3和锌缺乏，维生素B12和叶酸缺乏所占比例较少。Bao等^[27]研究显示，BMS组（55例）血清锌浓度显著低于健康对照组（115名）。Cho等^[28]试验发现，对锌缺乏的BMS患者补锌治疗后与对照组相比可显著缓解疼痛。Sun等^[29]对399例BMS患者进行维生素和微量元素的补充治疗，发现BMS患者异常升高的血清同型半胱氨酸恢复至正常水平，并且177例BMS患者的口腔症状可完全缓解。

（6）口干症：有研究发现口干症患者常出现口内烧灼感和味觉异常。除了风湿免疫性因素，口干症状还常出现于放化疗以及使用某些对唾液分泌有干扰的药物时^[30]。

（7）全身药物因素：降压类药物如血管紧张素转化酶抑制剂（普利类药物）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（沙坦类药物）的使用可使患者出现类似BMS的口腔烧灼感症状^[31]。

干扰唾液分泌的药物继发性口干症和口腔烧灼感，相关药物包括：直接损害唾液腺的细胞毒性物质；抗胆碱能药物和抗反流剂；作用于中枢神经系统的药物，如抗抑郁药、吩噻嗪类、苯二氮卓类、抗组胺药、安非他酮和阿片类药物；作用于交感神经系统的药物，如麻黄碱、降压药（α-1受体拮抗剂、α-2受体激动剂、β-受体阻滞剂）；消耗液体类药物，如利尿剂^[30]。

3．心理因素：

Galli等^[32]Meta分析显示，BMS组较对照组普遍存在焦虑和抑郁等心理障碍，且焦虑和抑郁的合并OR值分别为2.64和3.18，提示焦虑和抑郁人群有较高的患BMS的风险。研究表明，随着BMS患者心理问题加重，其口腔症状往往也会随之增加；反之亦然^[33]。因此，BMS与心理问题之间并非简单的因果关系，社会和环境因素共同参与了BMS患者心理问题的发展^[34]。

4．神经系统病变：

Grémeau-Richard等^[35]研究舌神经阻滞麻醉对50%的BMS患者有缓解作用，提示了周围神经的病理性改变因素；另有50%的患者无法缓解甚至症状加剧，表明中枢神经机制的病理生理学因素。

（1）周围型：Mo等^[36]研究发现，与健康对照组相比，BMS患者对冷、热刺激较敏感，表现出痛阈降低和味觉阈值升高，提示BMS的烧灼痛和味觉异常可能与舌神经、鼓索神经病变有关。

Lauria等^[37]观察到BMS患者舌背黏膜下小神经纤维数量减少以及轴突变性，剩余的神经纤维可在瞬时受体电位阳离子通道（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）出现瞬时受体电位上调，并上调P2X3受体，其中TPRV1主要存在于伤害性终端Aδ和C纤维，P2X3离子通道受体由三叉神经中的小直径原发性伤害性感受器亚群表达，当被腺苷三磷酸激活时可出现痛觉^[38]。

（2）中枢型：Wada等^[39]对14例BMS患者和健康对照者行MRI检查，并对影像进行结构性脑网络分析，结果显示BMS患者与疼痛相关的脑网络内侧系统发生了改变。

Sinding等^[40]发现BMS患者疼痛矩阵的主要部分存在灰质浓度改变，而且在前扣带回、小脑小叶、下颞叶及前额叶背外侧皮质中，疼痛的强度与灰质浓度相关，并认为疼痛的控制不足可能导致BMS。Lee等^[41]研究发现，BMS患者左侧丘脑和左侧颞中回的灰质体积较小，且与疼痛严重程度存在显著相关性，表明BMS的发病机制可能与丘脑皮质处理相关的脑结构萎缩有关。

另外，在BMS患者中观察到眨眼反射末期双侧反应缺乏的现象，正电子发射计算机断层成像显示，BMS患者双侧壳核突触前神经末梢中多巴胺含量减少、多巴胺D1和D2受体结合比例降低、突触后D2受体含量增加^[42]，而作用于纹状体多巴胺D2/D3受体的多巴胺和作用于皮质5-羟色胺1A和5-羟色胺2A受体的5-羟色胺有助于人体内自上而下的疼痛调节^[43]，提示壳核纹状体中多巴胺能系统功能和内源性疼痛抑制功能的减退与BMS的发生相关。

四、临床分型

1．病因分型：

Scala等^[44]根据病因首次将BMS分为2种临床类型：①继发性BMS，有可识别的局部和系统病因，但排除其他口腔颌面部疼痛疾病以及表现为口腔黏膜疼痛不适的口腔疾病；②原发性BMS，无可疑的局部和系统病因，与心理因素和某些未知因素有关。

2．疼痛特点分型：

也有学者根据疼痛特点将BMS分为3种类型^[45]：Ⅰ型，晨起无痛，白天烧灼感逐渐加重，晚上达峰值，约35%的患者属于此型，与系统性疾病有关，如微量元素缺乏和糖尿病；Ⅱ型，疼痛持续一整天，影响入睡，约55%的患者为此种类型，通常伴心理疾病；Ⅲ型，疼痛呈间歇性，约10%的患者属于此型，与过敏反应有关。

五、诊断标准

国际头痛协会发布的第3版头痛国际分类（International Classification of Headache Disorders 3rd edition，ICHD-3）中BMS的诊断标准如下：疼痛形式为烧灼样且位于黏膜表层；病程大于3个月，疼痛每天发作大于2 h；口腔黏膜表现正常，临床检查包括感觉检查都正常；不符合ICHD-3分类中其他疾病的诊断^[46]。

国内一般建议根据临床感觉异常等症状与体征明显不符的特征，可作出诊断，但必须排除三叉神经痛、舌癌、舌部溃疡等其他所有可能的器质性病变^[1]。

六、治疗

1．宣教治疗：

许多患者由于BMS诊断的隐匿、多方就诊以及疗程不足，常陷入困惑中，因此对患者进行BMS知识宣教是治疗的重要步骤^[47]。

宣教内容包括BMS疾病本身、口腔黏膜正常的解剖结构及口腔卫生保健知识：①BMS是一种慢性疼痛性疾病；②有针对性的口腔黏膜解剖结构介绍；③BMS的疼痛不会加重恶化，绝非癌性病变，并告知患者BMS可能的病因及发病机制；④BMS诊断的滞后性以及为寻找和排除病因进行相关辅助检查的必要性；⑤保持口腔卫生健康，早晚刷牙，勤用牙线，戒除烟酒、槟榔及口腔副功能行为；⑥积极治疗牙周、牙体及牙列缺损等口腔疾病；⑦BMS目前尚无有效的治愈手段，需多学科联合治疗，以及药物治疗的预期与不良反应。

2．对因治疗：

找到可疑的局部及系统性致病因素并进行相应治疗。如上所述，有部分研究显示，在某些局部、系统因素得到控制后，BMS患者的症状可得到改善，但目前仍缺乏可信度较高的循证医学证据支持。

3．心理治疗：

认知行为疗法（cognitive behavioral therapy，CBT）是一种心理治疗方法，用于控制抑郁、焦虑等精神疾病以及疼痛等身体症状，对减轻BMS症状有效^[48,49]。CBT包括放松和认知重组，放松技术包括渐进式肌肉放松和集中呼吸以减轻不适，认知重组则旨在识别和修正与情绪和行为问题相关的负性思维。

4．药物治疗：

目前一些具有神经保护作用以及作用于相关镇痛靶点的药物在缓解BMS症状上已取得部分成效，并获得可信度较高的循证医学证据的支持。

（1）α-硫辛酸（alpha lipoic acid，ALA）：具有神经保护作用，能再生其他抗氧化剂如维生素C和E，通过氧化还原循环，刺激产生神经生长因子^[50]。Palacios-Sánchez等^[51]随机双盲对照试验显示，以600 mg/d的剂量服用ALA 2个月，对BMS症状能起到一定程度的改善，但长期疗效显示症状有反弹现象。

（2）氯硝西泮：是γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受体的激动剂，全身用药能抑制中枢神经系统，发挥抗惊厥、镇静、肌肉松弛和安定的作用，但也会产生嗜睡、疲劳、头晕、幻觉及共济失调等不良反应^[50]；局部用药也可有效减少口腔黏膜烧灼感，使患者产生一定程度的困意，但无全身用药未见不良反应^[52]。Cui等^[53]Meta分析结果显示，从短期（<10周）、长期（>10周）、局部用药和全身用药的角度分析均能证实氯硝西泮可有效减轻BMS患者的口腔疼痛。

（3）加巴喷丁：同样是GABA受体的激动剂。López-D′alessandro和Escovich^[54]的随机双盲对照试验显示，以300 mg/d的加巴喷丁治疗2个月后疼痛评分改善效应是安慰剂组的5.7倍，该试验还发现联合ALA治疗显示BMS患者的疼痛显著改善，效应是安慰剂组的13.2倍，提示药物联合使用是治疗BMS的有效方法。

（4）辣椒素：是辣椒的主要成分，可作用于感觉传入神经元，通过结合TRPV1受体使神经元对热刺激的反应失活，长期大量接触辣椒素可以消耗外周组织中的TRPV1，使伤害性神经元末端脱敏，减少烧灼感^[55]。

Petruzzi等^[56]随机三盲对照试验显示，施以0.25%的辣椒素胶囊3次/d服用1个月，BMS试验组疼痛评分显著降低，但存在胃痛等消化道不良反应。Silvestre等^[57]随机双盲对照试验显示，短期内使用辣椒素漱口液组患者的疼痛评分改善程度有限，并且使用后0~20 min口腔烧灼感增强。

5．激光治疗：

低强度激光治疗是一种非侵入性的治疗方法，具有镇痛、抗炎和生物刺激特性，广泛用于包括BMS在内的多种口腔疾病。一方面低强度的激光治疗能增加5-羟色胺和β-内啡肽的合成和释放，减少缓激肽的分泌从而减少烧灼感；另一方面它能封闭C纤维的去极化从而阻断热刺激和痛刺激的传导^[58]。Barbosa等^[59]随机对照试验表明，低强度激光疗法能有效减轻BMS的症状且其效果优于ALA。

七、展望

综上，BMS是一种慢性疼痛性疾病，发病率居高不下，目前尚缺乏快速有效的治疗方法，其特点主要表现为口腔黏膜的各种感觉异常，但不具有临床体征。因其病因复杂，致病机制欠明，目前研究主要集中于生物神经、社会心理等发病模式：患者既有的生活、工作压力使其心理状态本身可能并不稳定，一些突发事件遂可成为致病导火索。局部因素、系统因素、心理因素的持续或不定期存在，一方面可能通过导致口腔内部的小神经纤维发生变性，使疼痛阈值降低或感知功能异常；另一方面大脑中枢疼痛感知区域发生异常以及多巴胺能疼痛抑制功能减退，使BMS发作；且由于症状持续未缓解，可继发焦虑、抑郁等心理情绪的加重症状。表明BMS从潜在的心理因素到生物神经感受的失常性或紊乱性障碍，具有社会环境和个人背景因素。治疗前需鉴别继发性BMS和原发性BMS，尽可能对因治疗；同时，认知行为治疗、药物治疗的疗效也有可信度较高的循证医学证据支持。治疗不应仅局限于口腔科，还可考虑内科、神经科、心理科及疼痛科等多学科联合治疗。

目前对于BMS可能的致病因素与机制研究有一定进展，主要存在于小神经纤维质与量的变化、大脑疼痛感知区域异常以及多巴胺系统功能障碍导致BMS。但系列问题仍然存在：具体是何种因素、分别起哪些作用、哪种神经为主要关联、通过何种激素进行调节、与神经心理有何种联系，其中局部因素、系统因素、心理因素是直接原因还是间接原因，是否存在可能的未知因素或未被注意到的变量才是直接病因，中枢和外周神经系统是如何受到波动的，这些问题均有待进一步研究。此外，目前对因治疗的有效性也需要更多随机对照试验支持，后续可对有针对性、不良反应小、作用于疼痛抑制相关靶点的有效镇痛药物进行发掘；也可以从社会心理环境或刺激事件的角度进行适当的动物模型研究。