恶性肿瘤相关的炎性肌病患者自身抗体研究进展

恶性肿瘤患者常并发各种肌病，如类重症肌无力、多发性肌炎(polymyositis, PM)、皮肌炎(dermatomyositis)和免疫介导的坏死性肌病(immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM)等，特别是后几种的炎性肌病在临床上比较常见，患者年龄越大，发生的机会越多，且在病理形态学改变上具有一定的特殊性。2015年Yang等^[1]的一项荟萃分析发现皮肌炎、PM和皮肌炎/PM合并肿瘤的相对危险度分别为5.5、1.62和4.07，且在肌炎诊断后第1年内为其高发期，1年内皮肌炎和PM伴发恶性肿瘤的相对危险度分别为19.41和5.02。但是，恶性肿瘤相关炎性肌病的具体发病机制目前仍不清楚，近年来的研究发现，恶性肿瘤相关的炎性肌病患者存在许多相关抗体，且有的抗体与其发病机制有密切关系。因此，我们就这些抗体做简要介绍。

一、相关自身抗体

炎性肌病患者常有多克隆的高球蛋白血症，其外周血清中存在多种自身抗体，可分为肌炎特异性自身抗体(myositis-specific autoantibodies, MSAs)和肌炎相关性自身抗体(myositis-associated autoantibodies, MAAs)。传统的MSAs主要包括抗氨基酞tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetase, ARS)抗体、抗信号识别颗粒(signal recognition particle, SRP)抗体和抗Mi-2抗体。近年来又陆续发现炎性肌病患者体内存在许多新的MSAs，如抗核基质蛋白-2(nuclear matrix protein-2, NXP-2)抗体、抗转录中介因子-1(transcriptional intermediary factor-1，TIF-1)抗体、抗黑色素瘤分化相关基因(melanoma differentiation associated gene 5, MDA5)抗体、抗小泛素样修饰活化酶(small ubiquitin-like modifier activating enzyme, SAE)抗体和抗3-羟基-3-甲基-辅酶A还原酶蛋白(3-hydroxy 3-methylglutaryl coenzyme A reductase, HMGCR)抗体(表1)。抗NXP-2抗体在青少年皮肌炎中多与关节炎、皮下钙质沉着相关，病情严重且顽固，成人可能伴钙化；抗TIF-1γ抗体阳性成人皮肌炎多表现为典型皮肤黏膜损害，但青少年仅表现为皮肤溃疡和水肿；在东亚及欧洲国家，抗MDA5抗体多与临床无肌病性皮肌炎(clinical amyopathic dermatomyositis, CADM)相关，且易伴急进性间质性肺病(interstitial lung disease, ILD)，但在美国人群中，除了表现为明显的肌病症状外，还伴皮肤黏膜溃疡、手掌痛性丘疹和严重的关节炎，但无ILD；抗SAE抗体阳性患者首发症状多表现为CADM，后期进展为经典的皮肌炎，且多伴吞咽困难；抗HMGCR抗体阳性患者的肌肉病理多表现为坏死性肌病，且与肌无力严重程度及血清肌酸激酶水平呈正相关，多与他汀药物诱发的IMNM相关。这些自身抗体不仅有助于诊断肌炎的特殊类型和判断预后，而且对了解疾病的病因和研究疾病的发病机制有重大意义。

表1

自身抗体的靶抗原和临床特征

表1

自身抗体的靶抗原和临床特征

自身抗体	靶抗原	相对分子质量	阳性率		临床表现		相关疾病
自身抗体	靶抗原	相对分子质量	青少年	成人	青少年	成人	相关疾病
抗MJ/NXP-2	NXP-2	140 000	12%～25%	<5%	钙质沉着	易伴恶性肿瘤	皮肌炎
抗TIF-1γ	TIF-1γ	155 000、140 000	22%～36%	13%～21%	皮肤水肿与溃疡	严重皮肤损害且易伴恶性肿瘤	皮肌炎
抗CADM-140	MDA5	140 000	7%～46%	15%～20%	东亚人群多表现为CADM，且易伴急进性ILD		CADM
抗SAE	SAE	40 000、90 000	0.3%～9.0%	<5%	首发表现为CADM，后期发展为皮肌炎		CADM，皮肌炎
抗HMGCR	HMGCR	200 000、100 000	尚不明确	<10%	与肌无力严重程度及血清肌酸激酶水平正相关		IMNM

注：CADM: 临床无肌病性皮肌炎；HMGCR: 3-羟基-3-甲基-辅酶A还原酶蛋白；SAE: 抗小泛素样修饰活化酶；IMNM: 免疫介导的坏死性肌病；ILD: 间质性肺病；TIF: 抗转录中介因子；NXP: 抗核基质蛋白；MDA5：黑色素瘤分化相关基因

二、自身抗体与恶性肿瘤相关炎性肌病的关系

1．抗NXP-2抗体：

儿童皮肌炎血清中存在一种能识别140 000蛋白质的自身抗体，故称为抗MJ/p140抗体，其靶抗原为NXP-2，但此抗体阳性的皮肌炎儿童无明显的恶性肿瘤。不过，近年来发现，抗NXP-2抗体也系成人MSAs之一，且29%的成人皮肌炎患者出现这种抗体。越来越多的研究证实抗NXP-2抗体阳性的成人皮肌炎患者易伴发恶性肿瘤。2012年Ichimura等^[2]研究了507例成年皮肌炎/PM患者，其抗体阳性率均为1.58%，且肌无力明显并且肌酸激酶水平显著升高。此外，37.5%的抗NXP-2抗体阳性皮肌炎患者在诊断肌炎前后1年内伴发肿瘤，如胰腺癌、胆囊癌和肺癌，且均为54岁以上男性。随后Fiorentino等^[3]研究了203例成年皮肌炎患者，其中17%的患者抗NXP-2抗体阳性，并且83%的抗体阳性患者伴发肿瘤。Bodoki等^[4]研究了337例成年皮肌炎/PM患者，发现4例患者抗NXP-2抗体阳性(阳性率1.19%)，其中2例患者分别伴发了卵巢癌和慢性淋巴细胞性白血病，且均为50岁以上。

2．抗TIF-1抗体：

2006年，Targoff等^[5]通过免疫沉淀法发现了另一种能识别155 000和140 000蛋白质的MSAs，将其命名为抗p155/140抗体，该抗体在皮肌炎患者中的阳性率为29.4%，其中75%的患者合并肿瘤。临床发现该抗体阳性患者可出现Ⅴ型皮疹和披肩现象，同时证实该抗体的靶抗原是TIF-1γ。Hoshino等^[6]选取82例皮肌炎患者进行抗p155/140抗体检测，结果有12例呈阳性(13%)；而在这12例患者中，有7例伴发恶性肿瘤(58%)。Fiorentino等^[3]的研究报道也有相似的结果，即38%的皮肌炎患者血清抗p155/140抗体呈阳性，并且与肿瘤高度相关。Trallero-Araguás等^[7]最近进行了一项抗p155/140抗体和皮肌炎合并肿瘤相关性的荟萃分析，共纳入了6个研究，共有312例成年皮肌炎患者，研究者发现该抗体阳性的皮肌炎合并肿瘤的敏感度为78%，特异度为89%，阳性预测值为58%，阴性预测值为95%，提出了抗p155/140抗体阳性可作为皮肌炎合并肿瘤的早期预测指标。

3．抗MDA5抗体：

2005年Sato等^[8]采用免疫沉淀方法对15例CADM患者的血清进行检测，发现其中8例存在一种可识别140 000多肽的自身抗体，命名为抗CADM-140抗体，同时发现约50%该抗体阳性的患者表现为急性进展性ILD，随后该学者确定其靶抗原为MDA5^[9]。较多研究认为对于亚洲人群，抗MDA5抗体可作为CADM患者血清特异性抗体，且与急进性ILD发生相关。另外，抗体阳性患者更容易发生皮肤黏膜损害，如皮肤溃疡、斑丘疹、脂膜炎、脱发和口腔溃疡等。部分CADM患者临床表现并不典型，病情进展快，常与恶性肿瘤相关。研究认为成人发病的CADM伴发恶性肿瘤的发生率为8%～28%，但其与ILD及自身抗体之间的关系仍不清楚。2014年Labrador-Horrillo等^[10]对地中海人群中117例皮肌炎患者进行分析，发现其中14例(包括8例CADM和6例皮肌炎)血清抗MDA5抗体阳性，其中1例CADM患者伴发肺癌，3例皮肌炎患者分别伴发卵巢癌、乳腺癌和肺癌。值得注意的是，伴发卵巢癌的皮肌炎患者血清中还检测到了抗TIF-1γ抗体阳性。Kang等^[11]对17例皮肌炎患者进行血清学检测，1例患者同时出现抗MDA5抗体和抗TIF-1γ抗体阳性，且伴发非霍奇金淋巴瘤。Yamaoka等^[12]报道皮肌炎伴发胃癌1例，患者为64岁女性，以四肢近端肌肉进行性无力、吞咽困难和眼睑部紫斑为主要临床表现，入院后并发ILD，胃镜及组织病理示胃癌低分化腺癌，血清检测抗MDA5抗体阳性，但抗TIF-1γ抗体阴性。2015年Cuesta-Mateos等^[13]对11例西班牙CADM患者的分析中发现，抗TIF-1γ抗体阳性率为36.4%，而抗CADM-140抗体阳性率为27.3%，其中1例抗TIF-1γ抗体阳性的患者诊断CADM后3年内伴发了甲状腺乳头状癌。因此，联合检测抗CADM-140抗体和抗TIF-1γ抗体可能对皮肌炎或CADM患者更有意义。

4．抗SAE抗体：

2007年Betteridge等^[14]在2例皮肌炎患者中通过免疫沉淀法发现了一种新的MSAs，该抗体靶抗原为SAE，命名为抗SAE抗体。SAE由SAE1和SAE2两个亚基组成，二者相对分子质量分别为40 000和90 000。这2例抗体阳性的皮肌炎患者均有典型的皮疹，包括Gottron征和向阳疹。随后Betteridge等^[15]在对266例炎性肌病患者的研究中发现，该抗体的阳性率为4%，其中皮肌炎患者的阳性率为8%，该抗体阳性的皮肌炎患者皮肤黏膜损害较常见，82%的患者出现了向阳疹和Gottron征，并且常伴有吞咽困难和甲周改变，但与恶性肿瘤及ILD呈负相关。2012年Tarricone等^[16]对意大利人群的研究得到了相似的结果。2013年Muro等^[17]对110例日本皮肌炎患者进行了研究，发现其中仅有2例患者(1.8%)抗SAE抗体阳性，且分别伴发肺动脉高压和肿瘤，提示种族可能对该抗体阳性率、疾病并发症及预后有不同的影响。

5．抗HMGCR抗体：

2010年Christopher-Stine等^[18]通过免疫沉淀法在16例坏死性肌病患者的血清中发现了能识别200 000和100 000蛋白质的自身抗体，命名为抗p200/100抗体。随后在2011年，Mammen等^[19]确认了该抗体的靶抗原是相对分子质量100 000的HMGCR，而相对分子质量200 000的蛋白可能是HMGCR的二聚体。2014年澳大利亚学者Limaye等^[20]的研究发现，抗HMGCR抗体阳性的患者更易伴发恶性肿瘤，但结果差异不具有统计学意义。同时，Basharat等^[21]也得到了相似的结论。2015年法国学者Allenbach等^[22]报道，在抗HMGCR抗体阳性与抗SRP抗体阳性的坏死性肌病患者中，前者伴发肿瘤的危险性更高。虽然这些结果都提示抗HMGCR抗体可能与恶性肿瘤存在潜在的联系，但目前仍存在较大争议，有待进一步研究确证。

三、自身抗体在恶性肿瘤相关炎性肌病发病机制中的作用

近年来MSAs的研究取得了较大进展，对于深入全面了解炎性肌病的疾病谱及指导治疗具有重要意义，目前认为MSAs也参与了恶性肿瘤相关炎性肌病的发病过程。

由于新生的肿瘤细胞过度表达肌炎特异性抗原，刺激引起特异性T细胞和B细胞增殖以对抗这些抗原，从而形成抗肿瘤免疫。肌炎特异性抗原Jo-1与Mi-2在肿瘤细胞中高表达，且与成熟肌纤维相比，再生肌纤维中Jo-1和Mi-2的表达量尤其高。病毒性感染、外伤、毒素暴露等诱因可造成肌肉损伤及再生，在其再生过程中表达的肌炎特异性抗原超出一定水平，可重新激活免疫反应，再次形成抗肿瘤免疫。有研究者认为皮肌炎伴发结肠癌的分子机制可能与肿瘤细胞和再生纤维组织表达的抗原之间的交叉反应有关^[23]。

另一种可能的学说是肿瘤细胞突变过程出现新的具有免疫原性的大分子物质，人体在识别异己的过程中，针对这些新的大分子物质产生相应抗体，与体内正常的肌纤维、腱鞘、血管和结缔组织等发生交叉性抗原抗体反应，从而引起组织损伤和病变。尽管该机制还并未在炎性肌病中被证实，但Joseph等^[24]在伴发癌症的硬皮病中发现，抗RNA多聚酶Ⅲ抗体阳性的患者癌组织中POLR3A位点发生改变，这类患者T细胞免疫反应异常，能促进抗RNA多聚酶Ⅲ抗体产生，这种抗体对野生型和突变型POLR3A蛋白都有识别能力。所以兼具硬皮病的癌症患者POLR3A突变能启动自身免疫反应，这与肿瘤p53突变机制极为相似。

目前多项研究认为抗TIF-1γ抗体与癌症相关性皮肌炎密切相关，但其致病机制仍不明确。2013年日本学者Kasuya等^[25]报道了1例伴子宫内膜癌的皮肌炎患者，其肿瘤细胞中过度表达的TIF-1γ可能参与了疾病的发病过程。同时，TIF-1γ是近年来新发现的一种新的肿瘤抑制因子，因TIF-1γ可作为转录辅助因子阻断肿瘤生长因子-β/Smad信号通路而受到广泛的关注^[26,27]。基于以上，有学者提出癌症相关性皮肌炎患者体内抗TIF-1γ抗体的产生可能也与抑癌基因p53突变相似，病毒感染等因素致使TIF-1γ抗原隐蔽表位暴露，继而诱发自身免疫反应^[28]。

综上所述，新发现的5种MSAs在恶性肿瘤相关炎性肌病中具有不同的价值。抗NXP-2抗体与抗TIF-1γ抗体在恶性肿瘤合并炎性肌病的患者中阳性率较高；联合检测抗MDA5抗体和抗TIF-1γ抗体对肿瘤相关皮肌炎尤其是CADM患者更有意义；抗SAE抗体阳性与恶性肿瘤呈负相关；抗HMGCR抗体可见于副肿瘤性坏死性肌病。其中抗TIF-1γ抗体不仅对恶性肿瘤相关炎性肌病有预测价值，在疾病的发病机制中也占有重要地位。