抗N－甲基－D－天冬氨酸受体脑炎合并复发性卵巢畸胎瘤一例

急性脑炎伴发卵巢畸胎瘤在临床上并不少见，早在1997年即有报道^[1,2]。2007年，Dalmau等^[3]发现了伴发卵巢畸胎瘤的急性脑炎与脑内N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受体的关系，并将此类脑炎命名为抗NMDA受体脑炎。国外资料表明，38%的抗NMDA受体脑炎患者可查出肿瘤，以卵巢畸胎瘤最常见^[4]，大于18岁的女性患者中56%存在卵巢畸胎瘤^[5]。我国抗NMDA受体脑炎病例合并肿瘤比例偏低^[6]。卵巢畸胎瘤是目前已知唯一与抗NMDA受体脑炎的发生明确相关的肿瘤类型。我们报道1例我院近期收治的卵巢畸胎瘤切除后复发并引起抗NMDA受体脑炎的病例。

临床资料

患者女性，30岁，因"发热、头痛20余天，精神行为异常、意识障碍10余天"来我院。患者于入院前20余天无诱因出现发热、头痛。10余天后出现烦躁不安、胡言乱语、有攻击倾向，被送入当地精神病医院，当晚出现意识丧失、发作性抽搐。当地医院腰椎穿刺：初压140 mmH₂O(1 mmH₂O＝0.009 8 kPa)，白细胞计数170×10⁶/L，单核细胞占98%，蛋白0.61 g/L，葡萄糖、氯化物正常。头颅MRI平扫见双侧颞叶内侧稍长T₁长T₂信号，柔脑膜有轻度强化。考虑"颅内感染"，予阿昔洛韦、头孢曲松、甲泼尼龙及诊断性四联抗结核治疗5 d，无明显疗效，遂转诊至我院。入我院时格拉斯哥昏迷量表评分5分，体检存在颈抵抗，病理征阴性。复查腰椎穿刺：脑脊液细胞计数53×10⁶/L，脑脊液细胞学提示淋巴细胞性炎症，脑脊液生化检查正常。当日患者意识障碍加重，收入ICU，予气管插管、呼吸机辅助呼吸。家属提供既往史：患者4年前曾剖宫产，同时曾行左侧卵巢"囊肿"切除。诊治经过：入ICU第2天回报脑脊液抗NMDA受体抗体强阳性，血抗NMDA受体抗体阳性，余自身抗体及病原学检查均阴性。遂诊断为抗NMDA受体脑炎，予静脉注射丙种球蛋白(IVIg)总量2 g/kg分5 d静脉输液，同时予甲泼尼龙1 g×3 d→500 mg×3 d→250 mg×7 d。完善子宫附件超声(经腹)未见明确囊实性包块；盆腔CT平扫回报左侧附件区少许脂肪低密度影，右侧附件区低密度影考虑生理性改变可能。治疗期间，患者间断四肢强直、抽搐，床旁脑电图未见明确痫样放电，先后加用左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥预防抽搐；患者有间断双下肢屈曲伴四肢肌张力增高，同步心动过速，应用咪达唑仑、丙泊酚可控制。经治疗后患者意识水平回升，但易激惹，加用奥氮平、劳拉西泮对症治疗。入院第9天复查脑脊液抗NMDA受体抗体仍强阳性，但血抗NMDA受体抗体已转阴。住院第13天拔管脱机，甲泼尼龙减量至80 mg/d，转入神经内科普通病房。患者神志恢复后回忆自己4年前剖宫产时发现左侧卵巢畸胎瘤，并在剖宫产时切除(而家属坚持称为当时为"卵巢囊肿")，后调阅当年医疗记录，病理报告为卵巢畸胎瘤。主管医生为患者安排盆腔增强CT、子宫双附件超声(经阴道)和PET/CT检查。盆腔增强CT回报：右侧附件区低密度，考虑生理性改变可能；左侧附件区畸胎瘤不除外。经阴道超声回报：左卵巢囊实性包块，不除外畸胎瘤(图1)。PET/CT：双侧附件代谢欠均匀，未见明确异常代谢增高灶。患者于住院第27天在全身麻醉下行"左卵巢畸胎瘤剔除术"。术后病理回报：成熟性囊性畸胎瘤(图2)。住院第30天复查脑脊液抗NMDA受体抗体弱阳性，血抗NMDA受体抗体阴性，头颅MRI未见明显异常。总住院时间34 d。出院后长期口服泼尼松，随访至出院后1年，无复发。

图1

患者经阴道超声检查结果。左侧卵巢内见1.6 cm×1.7 cm无回声，边界清，内见1.4 cm×1.0 cm中等回声

图1

患者经阴道超声检查结果。左侧卵巢内见1.6 cm×1.7 cm无回声，边界清，内见1.4 cm×1.0 cm中等回声

图2

患者左侧卵巢病理检查结果。可见头节一枚，直径0.5 cm，为成熟性囊性畸胎瘤　HE染色　×40

图2

患者左侧卵巢病理检查结果。可见头节一枚，直径0.5 cm，为成熟性囊性畸胎瘤　HE染色　×40

讨论

抗NMDA受体脑炎伴发的卵巢畸胎瘤中，63%是成熟囊性畸胎瘤^[5]。成熟囊性畸胎瘤占所有卵巢肿瘤的18.4%，比其他良性卵巢肿瘤更容易复发^[7]，手术切除后可以在原位或对侧甚至双侧复发^[7]。Dalmau等^[5]在2008年总结了100例抗NMDA受体脑炎的患者中，有2例伴卵巢畸胎瘤的患者在发病前曾有过对侧卵巢畸胎瘤病史。而我们的病例表明，卵巢畸胎瘤切除数年后可以在原位复发，并引起抗NMDA受体脑炎。

所有伴卵巢畸胎瘤的抗NMDA受体脑炎患者的畸胎瘤组织都含有神经成分^[5]。成熟畸胎瘤内的神经成分是由神经元和胶质细胞组成的，随着畸胎瘤的成熟，其表达的神经元数量减少，胶质细胞数量增多。与非复发畸胎瘤相比，复发的成熟畸胎瘤的突触素/胶质纤维酸性蛋白比值与未成熟畸胎瘤近似，较非复发成熟畸胎瘤更高^[7]。组织病理亦证实，复发畸胎瘤较非复发畸胎瘤组织表达更多的神经成分^[7]。Day等^[8]研究了5例抗NMDA受体脑炎患者的畸胎瘤组织病理，发现4/5存在不典型神经元，伴多种炎性细胞浸润，而对照组无一异常。神经元发育异常程度越重，住院时间越长，预后越差^[8]。畸胎瘤在启动抗NMDA受体脑炎的免疫反应中可能起重要作用。

体液免疫机制是抗NMDA受体脑炎的主要致病机制^[3,5]，因此抗NMDA受体脑炎的免疫治疗策略是：(1)清除循环中的抗NMDA受体抗体(IVIg、血浆置换)，(2)减少致病抗体的产生(切除畸胎瘤、使用类固醇和其他免疫抑制剂)。其中IVIg、血浆置换和类固醇激素被列为一线治疗，而利妥昔单抗、环磷酰胺列为二线治疗^[4]。研究表明，治疗早期切除畸胎瘤可以降低血清抗体滴度、缓解病情、促进恢复、减少复发^[3,4,5,9]。相反，对于没有畸胎瘤证据的患者，往往一线免疫治疗无效，需要加用二线免疫治疗^[5,10]。在本例诊治中，我们注意筛查了畸胎瘤，但子宫附件超声(经腹)和盆腔CT平扫都未能获得畸胎瘤的证据，险些错过了发现畸胎瘤的机会，这可能与畸胎瘤筛查手段的敏感度有关。据报道，经阴道超声诊断成熟囊性畸胎瘤的敏感度仅为58%～94%，特异度为99.7%^[11,12]，且依赖操作者的经验。一项直接比较经阴道超声与CT敏感度的研究显示，CT诊断成熟囊性畸胎瘤的敏感度更高(分别为93%、79% )^[13]。MRI诊断成熟囊性畸胎瘤的敏感度为93%～96%^[14]。对卵巢畸胎瘤的筛查，推荐经阴道超声，其次考虑盆腔CT或MRI^[15]。对于年轻女性，可以优先选择MRI以避免CT带来的辐射危害^[16]。对于盆腔外畸胎瘤，CT具有明显的优势^[16]。对于未发现肿瘤证据、年龄≥12岁的女性抗NMDA受体脑炎患者，建议起病后的4年内每6个月行腹盆MRI检查^[4]。一旦发现畸胎瘤，尽早切除。对于没有畸胎瘤证据且临床症状持续不缓解的女性患者，可能存在影像学不能发现的卵巢微小畸胎瘤，在积极切除卵巢后可以通过组织学证实微小畸胎瘤的存在^[17]。临床上对不伴肿瘤的抗NMDA受体脑炎女性患者是否应该行积极的卵巢切除手术治疗尚存争议。而且，我们的病例表明，即便已经手术切除，畸胎瘤仍有可能复发并引起脑炎。

我们为本例患者使用了IVIg与甲泼尼龙1 g冲击的联合治疗方案，疗效显著。与肿瘤伴发者相比，不伴肿瘤的患者脑炎复发率更高^[18]。考虑本例患者的抗NMDA受体脑炎为首次发作，畸胎瘤已切除，对一线治疗反应好，因此出院后未加用免疫抑制剂。

总之，抗NMDA受体脑炎一旦确诊，应尽早开始积极的免疫治疗。对女性患者要积极寻找有无附件区成熟畸胎瘤并早期切除，即便是既往已经切除畸胎瘤的患者，仍不可掉以轻心，需警惕畸胎瘤复发并引起抗NMDA受体脑炎的可能，应联合多种手段筛查肿瘤，综合判断。