抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎合并复发性卵巢畸胎瘤一例
2016年10月
中华神经科杂志,第49卷第10期 第789页-第791页
姜南|关鸿志|孙大为|彭斌|崔丽英
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急性脑炎伴发卵巢畸胎瘤在临床上并不少见,早在1997年即有报道[1,2]。2007年,Dalmau等[3]发现了伴发卵巢畸胎瘤的急性脑炎与脑内N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的关系,并将此类脑炎命名为抗NMDA受体脑炎。国外资料表明,38%的抗NMDA受体脑炎患者可查出肿瘤,以卵巢畸胎瘤最常见[4],大于18岁的女性患者中56%存在卵巢畸胎瘤[5]。我国抗NMDA受体脑炎病例合并肿瘤比例偏低[6]。卵巢畸胎瘤是目前已知唯一与抗NMDA受体脑炎的发生明确相关的肿瘤类型。我们报道1例我院近期收治的卵巢畸胎瘤切除后复发并引起抗NMDA受体脑炎的病例。
患者女性,30岁,因"发热、头痛20余天,精神行为异常、意识障碍10余天"来我院。患者于入院前20余天无诱因出现发热、头痛。10余天后出现烦躁不安、胡言乱语、有攻击倾向,被送入当地精神病医院,当晚出现意识丧失、发作性抽搐。当地医院腰椎穿刺:初压140 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa),白细胞计数170×106/L,单核细胞占98%,蛋白0.61 g/L,葡萄糖、氯化物正常。头颅MRI平扫见双侧颞叶内侧稍长T1长T2信号,柔脑膜有轻度强化。考虑"颅内感染",予阿昔洛韦、头孢曲松、甲泼尼龙及诊断性四联抗结核治疗5 d,无明显疗效,遂转诊至我院。入我院时格拉斯哥昏迷量表评分5分,体检存在颈抵抗,病理征阴性。复查腰椎穿刺:脑脊液细胞计数53×106/L,脑脊液细胞学提示淋巴细胞性炎症,脑脊液生化检查正常。当日患者意识障碍加重,收入ICU,予气管插管、呼吸机辅助呼吸。家属提供既往史:患者4年前曾剖宫产,同时曾行左侧卵巢"囊肿"切除。诊治经过:入ICU第2天回报脑脊液抗NMDA受体抗体强阳性,血抗NMDA受体抗体阳性,余自身抗体及病原学检查均阴性。遂诊断为抗NMDA受体脑炎,予静脉注射丙种球蛋白(IVIg)总量2 g/kg分5 d静脉输液,同时予甲泼尼龙1 g×3 d→500 mg×3 d→250 mg×7 d。完善子宫附件超声(经腹)未见明确囊实性包块;盆腔CT平扫回报左侧附件区少许脂肪低密度影,右侧附件区低密度影考虑生理性改变可能。治疗期间,患者间断四肢强直、抽搐,床旁脑电图未见明确痫样放电,先后加用左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥预防抽搐;患者有间断双下肢屈曲伴四肢肌张力增高,同步心动过速,应用咪达唑仑、丙泊酚可控制。经治疗后患者意识水平回升,但易激惹,加用奥氮平、劳拉西泮对症治疗。入院第9天复查脑脊液抗NMDA受体抗体仍强阳性,但血抗NMDA受体抗体已转阴。住院第13天拔管脱机,甲泼尼龙减量至80 mg/d,转入神经内科普通病房。患者神志恢复后回忆自己4年前剖宫产时发现左侧卵巢畸胎瘤,并在剖宫产时切除(而家属坚持称为当时为"卵巢囊肿"),后调阅当年医疗记录,病理报告为卵巢畸胎瘤。主管医生为患者安排盆腔增强CT、子宫双附件超声(经阴道)和PET/CT检查。盆腔增强CT回报:右侧附件区低密度,考虑生理性改变可能;左侧附件区畸胎瘤不除外。经阴道超声回报:左卵巢囊实性包块,不除外畸胎瘤(图1)。PET/CT:双侧附件代谢欠均匀,未见明确异常代谢增高灶。患者于住院第27天在全身麻醉下行"左卵巢畸胎瘤剔除术"。术后病理回报:成熟性囊性畸胎瘤(图2)。住院第30天复查脑脊液抗NMDA受体抗体弱阳性,血抗NMDA受体抗体阴性,头颅MRI未见明显异常。总住院时间34 d。出院后长期口服泼尼松,随访至出院后1年,无复发。
抗NMDA受体脑炎伴发的卵巢畸胎瘤中,63%是成熟囊性畸胎瘤[5]。成熟囊性畸胎瘤占所有卵巢肿瘤的18.4%,比其他良性卵巢肿瘤更容易复发[7],手术切除后可以在原位或对侧甚至双侧复发[7]。Dalmau等[5]在2008年总结了100例抗NMDA受体脑炎的患者中,有2例伴卵巢畸胎瘤的患者在发病前曾有过对侧卵巢畸胎瘤病史。而我们的病例表明,卵巢畸胎瘤切除数年后可以在原位复发,并引起抗NMDA受体脑炎。
所有伴卵巢畸胎瘤的抗NMDA受体脑炎患者的畸胎瘤组织都含有神经成分[5]。成熟畸胎瘤内的神经成分是由神经元和胶质细胞组成的,随着畸胎瘤的成熟,其表达的神经元数量减少,胶质细胞数量增多。与非复发畸胎瘤相比,复发的成熟畸胎瘤的突触素/胶质纤维酸性蛋白比值与未成熟畸胎瘤近似,较非复发成熟畸胎瘤更高[7]。组织病理亦证实,复发畸胎瘤较非复发畸胎瘤组织表达更多的神经成分[7]。Day等[8]研究了5例抗NMDA受体脑炎患者的畸胎瘤组织病理,发现4/5存在不典型神经元,伴多种炎性细胞浸润,而对照组无一异常。神经元发育异常程度越重,住院时间越长,预后越差[8]。畸胎瘤在启动抗NMDA受体脑炎的免疫反应中可能起重要作用。
体液免疫机制是抗NMDA受体脑炎的主要致病机制[3,5],因此抗NMDA受体脑炎的免疫治疗策略是:(1)清除循环中的抗NMDA受体抗体(IVIg、血浆置换),(2)减少致病抗体的产生(切除畸胎瘤、使用类固醇和其他免疫抑制剂)。其中IVIg、血浆置换和类固醇激素被列为一线治疗,而利妥昔单抗、环磷酰胺列为二线治疗[4]。研究表明,治疗早期切除畸胎瘤可以降低血清抗体滴度、缓解病情、促进恢复、减少复发[3,4,5,9]。相反,对于没有畸胎瘤证据的患者,往往一线免疫治疗无效,需要加用二线免疫治疗[5,10]。在本例诊治中,我们注意筛查了畸胎瘤,但子宫附件超声(经腹)和盆腔CT平扫都未能获得畸胎瘤的证据,险些错过了发现畸胎瘤的机会,这可能与畸胎瘤筛查手段的敏感度有关。据报道,经阴道超声诊断成熟囊性畸胎瘤的敏感度仅为58%~94%,特异度为99.7%[11,12],且依赖操作者的经验。一项直接比较经阴道超声与CT敏感度的研究显示,CT诊断成熟囊性畸胎瘤的敏感度更高(分别为93%、79% )[13]。MRI诊断成熟囊性畸胎瘤的敏感度为93%~96%[14]。对卵巢畸胎瘤的筛查,推荐经阴道超声,其次考虑盆腔CT或MRI[15]。对于年轻女性,可以优先选择MRI以避免CT带来的辐射危害[16]。对于盆腔外畸胎瘤,CT具有明显的优势[16]。对于未发现肿瘤证据、年龄≥12岁的女性抗NMDA受体脑炎患者,建议起病后的4年内每6个月行腹盆MRI检查[4]。一旦发现畸胎瘤,尽早切除。对于没有畸胎瘤证据且临床症状持续不缓解的女性患者,可能存在影像学不能发现的卵巢微小畸胎瘤,在积极切除卵巢后可以通过组织学证实微小畸胎瘤的存在[17]。临床上对不伴肿瘤的抗NMDA受体脑炎女性患者是否应该行积极的卵巢切除手术治疗尚存争议。而且,我们的病例表明,即便已经手术切除,畸胎瘤仍有可能复发并引起脑炎。
我们为本例患者使用了IVIg与甲泼尼龙1 g冲击的联合治疗方案,疗效显著。与肿瘤伴发者相比,不伴肿瘤的患者脑炎复发率更高[18]。考虑本例患者的抗NMDA受体脑炎为首次发作,畸胎瘤已切除,对一线治疗反应好,因此出院后未加用免疫抑制剂。
总之,抗NMDA受体脑炎一旦确诊,应尽早开始积极的免疫治疗。对女性患者要积极寻找有无附件区成熟畸胎瘤并早期切除,即便是既往已经切除畸胎瘤的患者,仍不可掉以轻心,需警惕畸胎瘤复发并引起抗NMDA受体脑炎的可能,应联合多种手段筛查肿瘤,综合判断。