赖氨酸尿性蛋白耐受不良(lysinuric protein intolerance, LPI)为罕见的常染色体隐性遗传病，1965年在芬兰人群中首次报道^[1]，是尿素循环障碍的一个亚型。本病在芬兰地区有流行趋势，发病率为1/76 000，在意大利及日本南部也有丛集性发病的报道^[2]，但目前国内报道少见。我们将收治的1例报道如下。

患者男性，28岁，因"出生后5个月反复发作性意识不清伴行为障碍"于2015年11月9日入院。患者出生后5个月出现发作性双眼上翻、呼之不应，每次持续数秒钟缓解，无四肢抽搐。此后类似症状反复发生，发作前患者有时诉上腹部胀痛，并伴有呕吐，多于夜间发作。有时会突然出现无目的四处走动，精神亢奋烦躁，大喊大叫，不能正常交流，症状持续数小时至数天，其间均未予特殊检查和治疗。2015年10月，患者无明显诱因出现发作性四肢抽搐，每次持续1～2 min，意识模糊，外院以"癫痫"诊治，疗效欠佳，为进一步诊治收入本科。患者足月顺产，出生体重4.3 kg，吃奶好。自幼生长发育差，2岁会走。性格孤僻，喜食萝卜干、生红薯、生藕片，厌食鱼肉、牛奶等。大便5～6次/d，糊状不成形。父母非近亲结婚，有1名弟弟体健，余亲属无类似疾病史。入院时体检：身高155 cm，体重37 kg，发育不良，身材矮小瘦弱。腹部可扪及肝脾肿大。意识清楚，对答反应慢，MMSE评分21分(高中)。视力视野粗测正常，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，对光反射灵敏，余脑神经(-)。四肢肌力Ⅴ级，肌张力无明显增减，无不自主运动。四肢腱反射活跃，双侧病理征阳性。深浅感觉正常，共济可，Romberg征(-)。辅助检查：血常规、血糖、肾功能、电解质、甲状腺功能及相关抗体均正常。血清人类免疫缺陷病毒抗体、梅毒快速血浆反应素环状卡片试验、梅毒螺旋体明胶凝集试验均阴性。血抗核抗体、抗可提取的核抗原抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗线粒体抗体等免疫指标未见异常。肝功能：丙氨酸氨基转移酶294 U/L↑(正常值9～50 U/L)，天冬氨酸氨基转移酶90 U/L↑(正常值15～40 U/L)，γ谷氨酰转氨酶304 U/L↑(正常值10～60 U/L)，余结果未见明显异常。血脂：胆固醇5.95 mmol/L↑(正常值2.80～5.90 mmol/L)，甘油三酯4.01 mmol/L↑(正常值0～1.80 mmol/L)，高密度脂蛋白胆固醇0.72 mmol/L↓(正常值0.80～1.80 mmol/L)，低密度脂蛋白胆固醇3.75 mmol/L↑(正常值1.30～3.70 mmol/L)。上腹部CT增强：肝脾肿大，肝右叶钙化灶，双肾小结石，少量腹水。胸部CT平扫：两肺间质性改变，右肺中叶结节，双肺下叶大泡。脑电图：双侧见大量阵发性高幅4～7 Hz θ波，尖波，尖慢波，左右基本同步(图1)。头颅MRI：脑萎缩伴右侧岛叶、颞叶信号异常(图2)。入院后第8天傍晚患者出现精神亢奋、胡言乱语、夜间不睡，第10天出现恶心呕吐、大喊大叫。同日血尿串联质谱结果回报：丙氨酸352.04 μmol/L↑(正常值60～300 μmol/L)，急查血氨示321 μmol/h↑(正常值0～33 μmol/h),提示高氨血症。

结合患者自幼起病，不喜高蛋白饮食，考虑尿素循环障碍所致高氨血症脑病可能大，立即停用高蛋白饮食，积极补糖降血氨，半日内患者症状明显好转，次日血氨恢复正常。遂针对患者及其父母行尿素循环通路的二代基因检测(表1)，测序深度为303X，结果提示患者为SLC7A7(c.713C>T，p.S238F)的纯合突变，经sanger一代测序予以确定，随后对其父母进行sanger一代测序，明确为该位点的杂合突变(图3)，最终确诊为LPI^[3]。随后给予患者左旋肉碱治疗，建议避免高蛋白饮食，后门诊随访患者无复发。

LPI的致病基因为SLC7A7，定位于14号染色体q11.2^[4]，负责编码L氨基酸转运蛋白1(y^＋LAT-1)，与其他亚基共同激活氨基酸转运蛋白系统(y^＋L)的活性，进而协助小肠黏膜上皮细胞与肾小管上皮细胞对碱性氨基酸的转运吸收，并将其作为尿素循环的底物，维系血氨代谢的正常进行。当SLC7A7突变后，机体不能正常吸收碱性氨基酸，使肝细胞缺乏足够的底物参与尿素循环，进而引起高氨血症^[5]。

SLC7A7基因的突变方式多种多样，主要为错义突变或小片段的缺失，大片段的缺失、插入或者剪接突变却很少见，迄今已发现50余种突变，临床症状相似，基因型-临床表型无固定关系。本例患者的基因突变为纯合错义突变(c.713C>Tp.S238F)，编码的氨基酸由丝氨酸变为苯丙氨酸，有研究发现突变后该基因的mRNA转录明显降低，导致y^＋L的活性不能正常激活，影响了碱性氨基酸的吸收^[6]。LPI的代谢异常与其他常见的尿素循环障碍不同，如鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症(ornithine transcarbamylase deficiency, OTCD)及瓜氨酸血症，二者均由尿素循环催化酶的缺陷引起，导致血氨不能正常分解代谢而异常蓄积。其中OTCD患者尿液中可检测出大量的乳清酸与尿嘧啶，而瓜氨酸血症患者血尿中瓜氨酸的水平会明显升高，此可作为不同尿素循环障碍代谢水平的鉴别点^[7]，但临床表现均与高氨血症有关，难以区分。

LPI的临床症状可涉及多个脏器，主要表现为自幼厌食高蛋白食物，恶心、呕吐、腹泻、发育不良、肝脾肿大、肝肾功能不全、骨质疏松、肺间质病变和神经精神症状等^[8]。在进食高蛋白食物后，多数患者会表现出神经精神症状，婴幼儿表现为肌张力降低与嗜睡，儿童可表现出共济失调与行为异常，严重者可表现出昏迷与癫痫，多数患者的身材比较矮小，除了与营养不良有关外，还发现少数患者生长激素低下，可能与精氨酸缺乏有关^[9]。在Koizumi等^[10]研究的10例患者中，均存在厌食高蛋白食物及肾功能不全，其中发育不良9例，白细胞降低8例，肝脾肿大6例，癫痫发作7例，骨质疏松3例。癫痫发生于成年患者，可能与反复发生高氨血症导致大脑皮质受损有关。本例患者多次癫痫发作，脑电图可见痫性放电，提示大脑皮质受累。脑细胞对血氨极其敏感，急性高氨血症会导致脑组织中渗透压增高，引起脑水肿，T₂ FLAIR上可见片状异常高信号，也可因其他代谢产物的聚积而出现异常，如双侧基底节区锰的蓄积可导致T₁WI上出现高信号，主要与肝脏病变导致锰的清除减少有关^[11]。本例患者的头颅MRI表现缺乏特异性，FLAIR及DWI可见颞叶和岛叶有异常高信号影，提示有脑水肿的发生。

LPI的治疗主要通过饮食控制，避免进食高蛋白食物及口服瓜氨酸等。本病的预后相对较好，但也会导致严重的并发症，如肺泡蛋白沉积症及肝肾功能损害等^[12]。故尽早明确诊断对于LPI患者提高生存质量，延长生存期至关重要。