血管内治疗后再灌注程度对急性缺血性卒中患者预后的影响

急性大血管闭塞的脑卒中患者具有极高的致残率及病死率。目前静脉溶栓虽然仍是时间窗内急性缺血性脑卒中患者的首选治疗手段，但限于其相对严格的时间窗和适应证、禁忌证要求，接受溶栓治疗的患者比例相对较低，且大血管闭塞及心源性脑栓塞患者静脉溶栓后血管再通率较低^[1]，因此血管内治疗的价值正在逐步被肯定。指南^[2,3,4]推荐，对于发病6 h内怀疑急性前循环大血管闭塞性卒中患者，在不延误静脉溶栓的前提下，可先行无创脑血管成像，发现异常后，尽快完善血管造影，必要时行血管内治疗^[5]，术后改良脑梗死溶栓评分（modified Thrombolysis in Cerebral Infarction score，mTICI）达到2b或3级被认为血管开通成功^[6]。早在2011年即有研究者提出，血管再通程度升高有益于提升患者预后^[7]，但目前国内尚缺乏对此的进一步研究，因此我们通过回顾性分析，比较mTICI 2b级与mTICI 3级再灌注患者的转归和预后，以求为急性大血管闭塞性卒中患者的血管内治疗提供更多理论依据和指导。

资料和方法

一、研究对象

本研究为回顾性系列病例分析（队列研究），未涉及伦理问题。回顾性收集2016年10月至2019年3月由南京医科大学附属南京医院神经内科收治的、连续入院发病6 h内行血管内治疗后再灌注达到mTICI 2b级或mTICI 3级的急性前循环大血管闭塞性卒中患者94例，其中男性59例，女性35例，年龄74（64，80）岁。

按照《中国急性缺血性脑卒中早期血管内介入诊疗指南2018》^[3]，本研究设置纳入标准为：（1）患者符合指南中血管内治疗的适应证；（2）年龄18~85岁；（3）既往无明显功能残障，改良Rankin量表（mRS）评分为0~1分；（4）发病6 h内；（5）造影明确为前循环大血管闭塞（颈内动脉颅内段、大脑中动脉M1或M2段）；（6）经血管内治疗后血流再灌注达到mTICI 2b或mTICI 3级。

排除标准为：（1）存在指南中所含禁忌证者；（2）患者伴有会干扰结局评估的其他疾病（如晚期癌症、高出血风险疾病或严重心、肝或肾功能不全等）或近期接受大型手术，预计寿命<90 d；（3）CT或MRI证实术前梗死范围>1/3大脑中动脉供血区域，缺血半暗带体积较小（不足15 ml或不匹配率不足1.8）；（4）存在后循环梗死；（5）未能完成术后90 d随访，包括脱失以及拒绝随访患者。

二、方法

1．术前处理：

本研究中发病4.5 h内的患者，若存在静脉溶栓适应证且无静脉溶栓绝对禁忌证^[4]，经患者或家属知情同意后均行静脉溶栓治疗。静脉溶栓患者均使用重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen，rt-PA，勃林格英格翰国际公司，德国），按0.9 mg/kg剂量标准给药，其中10%的rt-PA在1 min内静脉推注后，剩余90%药物持续静脉滴注1 h，最高剂量不超过90 mg。所有患者若无相关禁忌证及其他特殊情况均在术前完成多模式MRI检查评估梗死病灶、缺血半暗带及初步明确责任血管。

2．血管内治疗方法^[8]：

所有患者均使用局部麻醉方式，必要时予以药物镇静后开始手术。常规采用Seldinger法行右股动脉穿刺，置入6F或8F动脉鞘，指引导管到位后由微导丝携微导管置入血管闭塞段远端，造影明确远端血管情况后退出微导丝，将Solitaire AB支架（4 mm×20 mm，EV3公司，美国）沿微导管置入闭塞段释放，原位保持约5 min使支架与血栓紧密结合后，缓慢撤出微导管及支架，同时可行负压抽吸避免栓子逃逸。取栓后立刻复查造影，当血管开通达到mTICI 2b级或mTICI 3级时认为手术成功，术中可根据患者情况结合其他辅助措施（如球囊扩张、动脉溶栓、支架植入等）多次取栓，建议最多不超过4次。血管再通后继续观察约30 min，评估责任血管再闭塞风险，以指导后续治疗方案。mTICI分级标准：0级：无灌注；1级：仅有微量的血流通过闭塞段，极少或无灌注；2a级：前向血流部分灌注小于一半下游缺血区；2b级：前向血流部分灌注大于一半下游缺血区；3级：前向血流完全灌注下游缺血区（图1，图2）。

3．术后处理：

患者术后需即刻复查头颅CT，并转入卒中单元病房按照《中国急性缺血性卒中诊治指南》^[4]给予监护及治疗。若CT未显示高密度影，则在24 h后再次复查头颅CT评估病灶情况；若CT提示存在少量高密度影，可能为造影剂渗漏，或者可能合并少量出血时，则每4小时复查头颅CT，根据患者病情及病灶变化调整抗栓治疗；若CT明确存在出血转化，则根据病情推迟抗栓治疗，动态复查CT，出血量较大时，由脑外科会诊，必要时行去骨瓣减压术。病程中若患者出现神经功能恶化，应立即复查头颅CT。所有患者若无明确禁忌证或其他特殊情况，均在24 h后常规复查多模MRI或CT血管造影明确责任血管再通情况。

4．随访：

我们回顾分析了所有入组患者术后90 d内的临床预后评估（电话或面对面方式）以及相关MRI、CT等影像学检查结果，由2名神经专科医师完成。主要内容包括：（1）90 d mRS评分，0~2分的患者被认为预后良好；（2）早期神经功能缺损变化：分别记录患者24 h和3、7 d的NIHSS评分；（3）90 d病死率、症状性颅内出血（sICH）发生率；（4）24 h前后梗死灶变化、责任血管再闭塞率以及出血转化率。梗死体积采用公式：体积=最大长径×宽径×阳性层面数×层厚×π/6；出血转化定义为：脑梗死后首次头颅CT/MRI未发现出血，而再次头颅CT/MRI检查时发现有颅内出血，或根据首次头颅CT/MRI可以确定的出血性梗死^[9]；sICH定义：48 h内NIHSS评分增加4分以上；再闭塞定义：在血管内治疗后起初获得部分或完全再通的血管，在其原闭塞部位或远端发生再次闭塞^[10]。

三、统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件处理数据，计量资料采用Kolmogorov-Smirnov验证是否符合正态分布，正态分布资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（P₂₅，P₇₅）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率法。P≤0.05为差异有统计学意义。

结果

一、基线资料

本组纳入的94例患者根据再灌注程度分为mTICI 2b级组35例，其中25例在术前完成多模MRI检查；mTICI 3级组59例，其中有33例完成了术前多模MRI检查。在成功开通的患者中，有58例（61.7%）于急诊通过我院卒中中心绿色通道完成静脉溶栓治疗，其中mTICI 2b级组24例，mTICI 3级组34例。共36例静脉溶栓患者在药物使用同时即完成了MRI检查。两组患者基线资料比较差异无统计学意义（表1）。

二、转归及预后

1．临床预后评分：

mTICI 3级组的7 d神经功能缺损评分低于mTICI 2b级组，差异存在统计学意义，而24 h、3 d的神经功能缺损评分及90 d良好预后比例差异无统计学意义。mTICI 2b级组中有3例患者死亡：1例因出现严重肺部感染并发Ⅱ型呼吸衰竭于术后13 d死亡；1例为大面积脑梗死继发脑疝，患者家属拒绝行去骨瓣减压术，于术后24 h内死亡；1例为脑梗死继发sICH后出现脑疝，患者家属拒绝外科干预，于术后2 d死亡。mTICI 3级组死亡11例：3例患者因反复肺部感染，于出院随访过程中死亡；3例出现严重的sICH，其中2例患者家属拒绝外科手术，分别于术后24 h内及术后2 d死亡，1例转入神经外科行去骨瓣减压术后效果不佳，于术后3 d死亡；1例患者在术后2 d突发心跳、呼吸骤停后死亡，经心内科会诊考虑心源性猝死；1例患者在术后6 d出现新发严重脑梗死，患者家属要求保守治疗后于术后12 d死亡；余3例患者均为大面积脑梗死继发脑疝，患者家属拒绝外科手术，2例在术后2 d死亡，1例在术后6 d死亡（表2）。

2．影像学评估随访：

mTICI 2b级组中有3例患者分别因"心脏起搏器置入、髋关节置换、二尖瓣换瓣"未行术前多模MRI检查，1例已于外院行CT血管造影检查明确大血管闭塞，6例患者因病情较重不能配合或患方拒绝未能行术前多模MRI检查。mTICI 3级组中有15例患者因"心脏起搏器置入、关节置换、骨折内固定、冠状动脉支架置入、心脏瓣膜修复"等未行多模MRI检查，11例患者因病情较重、配合度差及患方拒绝未能完成术前多模MRI检查。在术后24 h血管评估中，mTICI 2b级组中有1例患者因术中大脑中动脉狭窄行支架置入术后复查CT血管造影，另有23例患者常规复查多模MRI；mTICI 3级组中共有4例术中支架植入患者，其中2例因病情变化未能复查评估责任血管，另2例患者于术后24 h复查CT血管造影；且有38例完成术后多模MRI评估。此外，mTICI 3级组中有1例患者术后发生再闭塞，与患方沟通后予行支架置入；1例于术中行rt-PA动脉溶栓辅助治疗。所有患者均完成术后CT复查，故mTICI 2b级组、mTICI 3级组分别有25、33例患者可完成术前及术后梗死灶转归评估；分别有24、40例患者可完成术后24 h责任血管再通情况评估。两组患者均有5例发生血管再闭塞，其中mTICI 2b级组中有2例为责任血管原发部位远端血管再闭塞，其余均为原发闭塞部位再闭塞。两组患者的出血转化率[mTICI 2b级组11/35（31.4%），mTICI 3级组23/59（39.0%）]、术后梗死灶体积[mTICI 2b级组12.21（4.58，36.39）ml，mTICI 3级组11.00（4.58，22.96）ml]、24 h梗死灶体积变化[mTICI 2b级组7.26（1.68，20.52）ml，mTICI 3级组4.40（0.72，11.37）ml]及血管再闭塞率[mTICI 2b级组5/24（20.8%），mTICI 3级组5/40（12.5%）]的差异均无统计学意义。

讨论

大血管闭塞的缺血性卒中发生时，责任血管供血部位脑组织将在数分钟内发生由核心处向周围快速延伸的缺血坏死^[11]，而周边部分脑组织通过侧支循环得到一定代偿后形成缺血半暗带，其内大量神经元细胞的功能仍能可逆性恢复。因此，尽快使闭塞血管再通获得再灌注，最大限度挽救缺血半暗带内脑细胞，提高神经功能恢复是大血管闭塞性卒中患者的治疗关键^[12]。现已有多项随机对照试验结果提示，早期时间窗内血管内治疗效果优于单纯静脉溶栓^[1,6]，2018年最新指南更是提出：超时间窗患者若能符合DAWN或DEFUSE-3的研究纳入标准，同样推荐行血管内治疗^[3,13,14]。可见如今血管内治疗的有效性已毋庸置疑，而且，2013年的IMS Ⅲ（the Interventional Management of Stroke Ⅲ）研究提出，患者预后有随着血管开通程度的提高而改善的趋势^[15]。其后，2017年Kleine等^[16]及Dargazanli等^[17]的相关研究均显示，3级开通较2b级开通的患者良好预后比例更高，但其中Kleine的研究采用了传统的脑梗死溶栓评分（Thrombolysis in Cerebral Infarction score）方法。2018年的DEFUSE试验也证实：即使超过6 h，经过筛选适合血管内治疗的患者预后良好程度也与血管开通程度成正比^[18]。但是，目前国内尚无评估血管再通程度与患者预后关系的相关研究，因此我们利用我院卒中中心数据库资料，回顾性分析了94例发病6 h内接受血管内治疗的患者，比较了不同再灌注程度对患者预后的影响。

不同再灌注程度患者间预后存在差异，可能主要是由于血管内治疗达到mTICI 2b级开通后仍有残留的远端闭塞及相关的灌注缺损，导致神经功能获益减少^[16]。其实，颅内微循环系统的再灌注也是脑保护治疗的关键目标^[19]，而mTICI 2b级再灌注的患者中可能存在的"无回流现象"——微血管血栓、微血管系统损伤及组织水肿导致的局部血流减少，在冠状动脉介入手术中被认为是不良预后的强烈预测因子^[20]，同样也可能是影响缺血性卒中神经功能恢复的重要因素。而对于一部分患者，更好的再灌注能使少数闭塞分支的血流得到改善，这可能会增强静脉rt-PA的作用，并促进血栓清除和自发再灌注^[21]。此外，DEFUSE研究显示，更好地再灌注可以减少梗死体积的增长^[20]，本研究中两组患者梗死体积增长差异虽无统计学意义，但存在mTICI 3级组患者的梗死体积增长值低于mTICI 2b级组的趋势。以上可能是mTICI 3级再灌注患者能够获得更佳预后的原因。本研究结果则显示mTICI 3级组患者在术后24 h、3 d时的神经功能缺损评分较mTICI 2b级组逐渐降低，7 d时两组神经功能缺损评分差异出现统计学意义，但两组患者的90 d良好预后率差异并无统计学意义。

实际上，影响血管内治疗再灌注结果的因素众多。Almekhlafi等^[21]及杜鹃等^[22]提出，许多患者未能达到完全再灌注或获取再灌注时间较长，可能是由于血管的解剖学异常以及栓子的质地、数量等多种因素。而良好的侧支循环条件也被研究证实可以提高患者血管再通及再灌注率^[19,23]。除此之外，良好的侧支循环也是缺血半暗带形成及保留的重要因素，可使患者发病初期梗死核心体积较小，延长脑组织对缺血的耐受时间^[12]，并在一定程度上减少术后出血并发症^[24]。因此，良好的侧支循环被认为是良好预后的独立预测因子^[25]，治疗过程中通过积极改善侧支循环也可提高患者预后。当然，对于侧支循环条件不佳患者，获得成功再灌注仍然可以使部分患者获益^[26]。除了患者的个体差异原因，血管内治疗的技术水平也是影响术后再灌注的重要因素。在取栓过程中，多次的取栓操作易造成血管内膜损伤，从而继发血栓形成或出血转化。Zaidat等^[27]发现，均为3级开通的患者，1次成功开通者预后似乎更好，甚至首次开通达到2b级的患者也比多次开通达到3级的患者预后更好。同时，大部分患者术后出现远端分支闭塞是由于血管内治疗过程中的栓子破裂和逃逸^[16]，因此更精湛的手术技巧、更完备的手术设施以减少取栓次数和栓子逃逸，从而获得更好的再灌注评分也至关重要^[28]。

本研究中获得90 d良好预后的患者为41例（43.6%），总体获益率偏低，可能与患者未全部严格采用影像学评估有关。如EXTEND-IA、SWIFT PRIME、ESCAPE、REVASCAT几项随机研究^{[29,30,31,32]}排除了梗死核心较大、不匹配体积较少或侧支循环不佳的患者，Dargazanli等^[17]则排除了存在串联病变及多部位动脉闭塞的患者。本研究虽然已在分析前排除了CT或者多模MRI提示梗死范围>1/3大脑中动脉供血区域，不匹配区<15 ml或不匹配率<1.8的患者，但仍有部分患者无法完成术前多模MRI检查而直接行血管内治疗，且对于串联病变及侧支循环的评估也未作严格要求，从而导致纳入了部分对血管内治疗反应不佳的患者。

从本研究结果看，mTICI 3级再灌注患者7 d NIHSS评分更低，但在90 d良好预后率、24 h梗死体积变化及血管再闭塞率的差异上均未达到统计学意义，可能与本研究为回顾性研究、纳入样本量较小有关。此外，本研究未对患者侧支循环进行详细评估，同时排除了梗死范围>1/3大脑中动脉供血区域的患者，后续研究可进一步补充此类相关缺失数据，完善分析结果。

综上所述，对于发病6 h内的前循环大血管闭塞患者，血管内治疗后再灌注程度达到mTICI 3级可更有效地改善早期神经功能，但对90 d预后影响与mTICI 2b级再灌注无明显差别，两者潜在的差异可能仍需前瞻性、大样本随机对照研究进一步证实。若能进一步完善卒中中心数据库建立，获得更全面的救治信息，也将帮助指导临床医师制定更精确的治疗方案。目前对于手术方案的选择还需综合考虑患者多方面因素，制定个体化方案。