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患儿女，9岁，因"反复抽搐发作4年，步态不稳伴视力下降3年"于2015年4月就诊于安徽省儿童医院神经内科。4年前患儿5岁时无明显诱因下出现抽搐症状，表现为意识丧失，双眼上翻，口唇青紫，四肢强直抖动，持续约2 min后自行缓解，发作后入睡，醒后正常。此后抽搐均在夜间睡眠中出现，具体次数不详。院外先予丙戊酸钠20 mg/(kg· d)控制抽搐，继而加用奥卡西平15 mg/(kg·d)抗癫痫治疗，但效果不佳，间隔1周至1个月反复有抽搐发作，发作形式及持续时间基本同前。患儿系第1胎第1产，足月顺产出生，否认有窒息史及抢救史。出生4个月会抬头，7个月会坐，10个月会爬、扶站，5岁之前智力、运动发育均正常，自5岁后出现抽搐发作，6岁后逐渐表现出视力水平下降、自诉视物不清，语言表达能力差，智力低下，走路不稳，左右摇晃、呈进行性加重，时常摔倒，至入院时已经不能独站，不能分辨远处物体。其父母健康，非近亲婚配，1岁弟弟健康。家族中无类似病史。入院体格检查：营养状态及体格发育良好，神志清楚，可讲5～6个字短句，能与家人交流，颅神经检查未见异常，心、肺、肝、脾检查未见异常，四肢肌力、肌张力大致正常，肌肉未见萎缩性改变，闭目难立征(＋)，指鼻实验(＋)，轮替试验笨拙，克氏、布氏征(-)，双侧巴氏征(-)，双侧膝反射可引出。辅助检查：常规生化检测未见异常。血、尿遗传代谢性疾病筛查均未见异常。光学相干断层扫描(OCT)提示黄斑部网膜萎缩。视频脑电图(VEEG)可见广泛多灶性棘波、棘慢波、多棘慢波发放(图1)。头颅磁共振成像(MRI)示小脑萎缩(图2)。根据发病年龄、进行性智力下降和视力障碍、顽固性癫痫等典型临床表现，脑影像学检查提示小脑萎缩，故临床初步诊断神经元蜡样质脂褐素沉积症(NCL)，并进行溶酶体疾病相关致病基因检测。同时治疗上增加左乙拉西坦10 mg/(kg·d)联合抗癫痫治疗，并逐渐减少奥卡西平用量，随访6个月，患儿抽搐发作频率有所减少，间隔1个月左右发作1次，运动、语言功能没有明显改善。经NGS和Sanger测序(图3)发现患儿MFSD8基因有2个核苷酸变异，患儿母亲为c.1444C>T(p.Arg482Ter)携带者，父亲、弟弟为c.1391C >T(p.Ala464Val)携带者。c.1444C>T(p.Arg482Ter)已有文献报道，c.1391C >T(p.Ala464Val)在dbSNP数据库、Hapmap、千人基因组数据库、ExAC的分布频率均为0, Clinvar数据库共收录MFSD8基因79种突变，该位点未被收录，故为新发现突变。
箭头示突变位点
NCL是一组神经元变性、溶酶体贮积的常染色体隐性遗传病，儿童期发病多见，少数成年人发病。其特征性临床表现是视力恶化，癫痫发作，进行性加重的智力、运动功能障碍和行为异常[1]。本例患儿自5岁时出现全面强直阵挛发作，6岁后逐渐发展为智力低下、语言能力差、视力水平下降、共济失调，至入院时已经不能独站。VEEG可见广泛棘波、棘慢波发放，头颅MRI显示小脑萎缩，OCT提示黄斑部网膜萎缩，符合NCL的临床表现。2007年，Siintola等[2]确定了MFSD8基因关联NCL中CLN7型，主要编码MFSD8蛋白。本例患儿通过基因检测发现MFSD8基因有2个核苷酸变异：c.1444C>T(p.Arg482Ter)编码区第1444号核苷酸由C变为T的杂合变异，编译第482号氨基酸Arg的密码子变为终止密码子，从而使肽链合成提前终止，少编码36个氨基酸，导致12号跨膜域及膜外C末端缺失，造成结构域不完整，引起蛋白功能缺陷。Aiello等[3]曾报道过1例复合杂合突变的MFSD8基因p.Arg482Ter复合杂合突变的CLN7患者，临床表现与本例相似；而c.1391C>T(p.Ala464Val)编码区第1391号核苷酸由C变为T的杂合变异，第464号氨基酸由Ala变为Val，该错义突变可能会影响蛋白功能。本例患儿上述变异分别遗传自父母，其父母均只携带其中1个杂合变异，为复合杂合突变，符合孟德尔遗传定律。Clinvar数据库共收录MFSD8基因79种突变，c.1391C>T(p.Ala464Val)未被收录，为新发现突变。MFSD8基因位于4q28.2，包含13个外显子，主要编码溶酶体膜蛋白，由518个氨基酸组成，包含1个转运结构域和1个主要协助转运蛋白超家族结构域[2]，拓扑结构预测具有12个跨膜域[4]。转运结构域和MFS结构域在物种间高度保守，突变造成的功能缺陷可导致神经发育异常[2,3]。同时MFSD8也是常染色体隐性遗传性黄斑营养不良的相关基因，Roosing等[5]报道过2个家系因复合杂合突变导致的遗传性黄斑营养不良病变，与本例患儿黄斑部网膜萎缩有相似之处。总之，临床医师遇见精神运动发育迟缓、癫痫、共济失调及视力异常的患者均应考虑到该疾病，完善相关检查，避免漏诊、误诊。对于临床上MFSD8基因突变的嵌合体携带者，下一代致病的概率较大，早期行遗传咨询更为必要。