体位性心动过速综合征(postural tachycardia syndrome, POTS)是儿童直立不耐受(orthostatic intolerance, OI)的主要亚型之一[1]。盐酸米多君是临床较常用的治疗儿童OI的药物之一，具有收缩血管的作用，但是研究发现盐酸米多君治疗POTS的有效率仅为68.4%[2]，分析其原因可能与POTS患儿的发病机制复杂有关。推测POTS的发病机制主要与血管的过度舒张、血管内皮功能紊乱及体内高儿茶酚胺状态等有关[3,4]。因此，如果在治疗前可以寻找出能够反映盐酸米多君治疗POTS的疗效的标志物，将对指导并实现POTS的个体化治疗具有重要意义。既往研究发现，直立试验中治疗前直立后收缩压较平卧时不变或者下降，或者直立后的舒张压较平卧时增加值≤6.5 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)的POTS患儿，采用盐酸米多君治疗短期疗效较好，其预测敏感度为72%，特异度为88%[5]。但是关于直立后血压变化在预测盐酸米多君治疗儿童POTS长期疗效中的意义未见报道。本研究将对2005至2011年在北京大学第一医院采用盐酸米多君治疗的POTS患儿进行长期随访，旨在探索直立后血压变化在预测盐酸米多君治疗儿童POTS远期疗效中的价值。
本研究共纳入104例POTS患儿，均2005至2011年在北京大学第一医院确诊为POTS，且均采用盐酸米多君治疗，该研究经过北京大学第一医院伦理委员会同意[2009(170)]，所有患儿的监护人均签署了知情同意书。POTS的诊断标准如下[6,7,8]：(1)出现OI的症状：头晕、胸闷、黑矇、眼花、恶心、心悸等，OI的症状持续3个月以上；(2)年长儿多见；(3)直立试验诊断符合POTS的诊断；(4)除外其他可导致晕厥或一过性意识丧失的疾病：如心源性、代谢性及神经源性疾病。
以初诊时患儿直立后血压变化值情况分为有效组及无效组。在直立试验中，对于治疗前直立后的收缩压较平卧时不变或者下降，或者直立后的舒张压较平卧时增加值≤6.5 mmHg的POTS患儿纳入有效组，对于治疗前直立后的收缩压较平卧时增加，或者直立后的舒张压较平卧时增加值>6.5 mmHg的POTS患儿纳入无效组。
试验在光线暗淡，温暖安静的环境下进行。患儿首先平卧10 min，监测并记录患儿的心率、血压及心电图。待心率及血压平稳后，嘱患儿站立，站立过程中监测心率、血压及心电图，并密切关注患儿是否有OI的表现，如出现OI的表现，则立即终止试验，嘱患儿平卧。直立试验中若10 min内患儿的心率较平卧增加值≥40次/min，或者直立后最大心率≥120次/min，并伴有头晕、胸闷、心悸及黑矇等OI表现时，则诊断为阳性。
依据患儿OI症状的发生频率进行评分，症状包括晕厥、头晕、胸闷、恶心、心悸、头痛、视物模糊、手抖及冷汗。评分标准如下：0分：从来没有出现过该症状；1分：平均每月出现1次；2分：平均每月出现2～4次；3分：平均每周出现2～7次；4分：平均1 d大于1次。得分为各项症状评分之和。记录患儿治疗前的基础评分，治疗后于不同随访时间再次评分。
纳入研究的POTS患儿均给予盐酸米多君治疗，剂量为2.5 mg，1次/d，连续服用3个月[2]。服药后53～130个月进行随访。随访的内容主要包括对药物的依从性、OI的症状及药物的不良反应。药物的不良反应包括尿潴留、高血压及尿失禁等。对入选的POTS患儿进行电话随访，专人记录。
采用SPSS 20.0软件进行分析，正态分布的计量资料以
±s表示，两组之间正态分布的计量资料采用独立样本t检验。非正态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示，两组之间非正态分布的计量资料采用Mann-Whitney U检验。两组之间的性别比采用χ2检验。以随访结束时是否有OI症状及随访的时间做Kaplan-Meier曲线，以log-rank检验比较两组患儿的无症状百分比的区别。以P<0.05为差异有统计学意义。
本研究共纳入104例POTS患儿，其中14例患儿失访(失访率为13.5%)。90例患儿完成电话随访，男41例，女49例，年龄为6～17岁，平均年龄为(11.8±2.7)岁。90例患儿分组后有效组55例，其中男24例，女31例，平均年龄为(11.9±2.4)岁；无效组35例，其中男17例，女18例，平均年龄(11.9±2.8)岁。两组患儿的人口学特征及血流动力学参数见表1。两组患儿年龄、性别比例、平卧位心率、直立后最大心率、心率变化值及直立后的舒张压差异无统计学意义(P>0.05)。两组患儿的收缩压变化值及舒张压变化值差异有统计学意义，有效组明显低于无效组(P<0.01)。
 | 表1 体位性心动过速综合征患儿人口学特征与血流动力学参数( |
体位性心动过速综合征患儿人口学特征与血流动力学参数(
±s)
| 组别 | 例数 | 年龄(岁) | 性别(男/女，例) | 平卧位心率(次/min) | 直立后最大心率(次/ min) | Δ心率(次/ min) | 平卧位收缩压(mmHg) | 直立位收缩压(mmHg) | Δ收缩压a(mmHg) | 平卧位舒张压(mmHg) | 直立位舒张压(mmHg) | Δ舒张压a(mmHg) | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 有效组 | 55 | 11.9±2.4 | 24/31 | 75±11 | 108±14 | 33±13 | 106±9 | 103±11 | 0(-6，0) | 67±8 | 68±9 | 0(0，5) | |
| 无效组 | 35 | 11.9±2.8 | 17/18 | 74±11 | 109±10 | 35±7 | 99±9 | 108±11 | 9(6，11) | 57±8 | 69±9 | 11(10，16) | |
| t值 | -0.113 | 0.210b | 0.428 | 0.608 | -1.171 | 3.545 | -2.489 | -8.303c | 5.929 | -0.598 | -7.058c | ||
| P值 | 0.911 | 0.647 | 0.669 | 0.544 | 0.244 | 0.001 | 0.014 | 0.001 | 0.001 | 0.551 | 0.001 | ||
注：1 mmHg＝0.133 kPa；a为M(Q1，Q3) ; b为χ2值；c为Z值
治疗前的有效组及无效组症状评分差异无统计学意义[(4.8±0.9)比(5.0±0.8)分，t＝-0.53，P＝0.595]；治疗后有效组的症状评分低于无效组[(1.3±0.9)比(4.7±0.9)分，t＝-15.60，P<0.01]。
随访终点时有效组的无症状百分比明显高于无效组[48/55(87.3%)比23/35(65.7%)%，χ2＝5.969，P＝0.015]。
通过Kaplan-Meier曲线分析，以log-rank做检验，结果发现两组的无症状百分比差异有统计学意义，有效组患儿的无症状百分比高于无效组(χ2＝15.30，P<0.01)，见图1。
服用米多君治疗期间，没有患儿出现卧立位高血压、感觉异常及尿潴留等不良反应。有3例患儿出现了轻微胃肠道反应，但是坚持服药。所有患儿未见其他的不良反应。
POTS是儿童中常见的一种疾病，学龄期儿童多发，女孩的比例高于男孩[8]。POTS严重影响了患儿的日常生活和学习质量，对患儿的社会适应性及心理方面都带来了不良的影响[10,11,12,13,14]。研究发现血管的过度舒张是POTS的发病机制之一[4,15,16]。Liao等[4]研究发现POTS患儿的血流介导的血管舒张反应(flow-mediated vasodilation，FMD)值明显高于对照组。盐酸米多君做为一种α受体激动剂，可以改善在直立试验中POTS患儿心率的异常增快以及血管的过度舒张[17]。国外研究发现盐酸米多君可以改善直立不耐受的症状[18]。但是本课题组研究发现盐酸米多君治疗POTS患儿的疗效有限[19]，这可能与POTS发病机制的多样性有关。Zhang等[20]研究发现血浆中的肾上腺髓质素前体中段肽(MR-proADM)>61.5 ng/L的POTS患儿，服用米多君后较为有效，并且对于血浆MR-proADM>61.5 ng/L的POTS患儿，服用米多君后的长期无症状百分比较高[21]。但是血浆MR-proADM的检测需要采取静脉血，检测不够便捷。那么进一步探索一种无创而且简便易行的方法来指导盐酸米多君对POTS患儿的个体化治疗亟待解决。
Deng等[5]研究发现，直立后血压变化可以预测米多君治疗POTS的近期疗效，预测敏感度为72%，而特异度高达88%。当POTS患儿治疗前直立试验中直立位收缩压较直立前收缩压不变或下降时，或者当治疗前直立试验中直立位舒张压较直立前舒张压增加值≤6.5 mmHg时，则盐酸米多君对于儿童POTS的近期治疗效果较好。由于直立后血压变化值检测较为方便、易行，因此适合广泛推广。但是直立后血压变化值对于预测盐酸米多君治疗POTS患儿的长期疗效如何尚无研究报道。
本研究通过临床随访研究发现，对于治疗前直立位收缩压不增加或者舒张压增加值≤6.5 mmHg的患儿，经过盐酸米多君治疗，其远期无症状百分比明显高于治疗前直立位收缩压增加或者舒张压增加值≥6.5 mmHg的患儿。关于盐酸米多君改善POTS患儿预后的机制还不十分清楚。研究发现POTS患儿直立时的总外周阻力明显降低[22]。盐酸米多君作为一种外周血管的激动剂，可能通过增加POTS患儿的总外周阻力，保持足够的脑血流量，从而改善POTS患儿OI的症状[23,24]。
血压的检测为无创检测，通过直立试验中血压的变化能快速识别盐酸米多君治疗长期预后较好的POTS患儿，可为医师快速选择合理有效的治疗方案提供重要的帮助。因此，直立后血压变化值可以较好地指导实现POTS患儿的个体化治疗。
本研究的不足之处是单中心的研究，多中心的联合研究是未来研究热点。总之，直立试验中血压的变化情况可以很好地识别适合盐酸米多君治疗的POTS患儿。
探讨直立后血压变化对盐酸米多君治疗儿童体位性心动过速综合征(POTS)远期疗效的预测价值。
本研究共纳入于2005至2011年在北京大学第一医院儿科就诊并确诊为POTS的患儿90例，男41例，女49例，平均年龄为(11.8±2.7)岁。所有患儿均应用盐酸米多君治疗。依据初诊时患儿直立后血压变化值分为两组，即有效组(55例)和无效组(35例)。随访时间53～130个月，研究不同随访时间两组患儿的症状评分，并通过Kaplan-Meier曲线对两组患儿长期无症状百分比进行比较。
两组患儿的收缩压变化值及舒张压变化值具有统计学差异，有效组明显低于无效组[0 (-6，0) mmHg (1 mmHg＝0.133 kPa)比9(6，11) mmHg，Z＝-8.303，P<0.01；0(0，5) mmHg比11(10，16) mmHg，Z＝-7.058，P<0.01];治疗前两组的症状评分差异无统计学意义[(4.8±0.9)分比(5.0±0.8)分，t＝-0.53，P＝0.595];治疗后有效组的症状评分低于无效组[(1.3±0.9)分比(4.7±0.9)分，t＝-15.60，P<0.01]。随访终点时两组患儿无症状百分比的比较：有效组的无症状百分比明显高于无效组[48/55(87.3%)比23/35(65.7%), χ2＝5.969，P<0.05]；Kaplan-Meier曲线分析结果表明，有效组患儿的无症状百分比高于无效组(χ2＝15.30，P<0.01)。
直立后血压变化对于预测盐酸米多君治疗POTS患儿的长期疗效具有良好的价值。