补体旁路途径失调非典型溶血尿毒综合征的发病机制及诊疗进展
2016年7月
中华儿科杂志，第54卷第7期 第554页-第557页
易翠莉|余自华
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溶血尿毒综合征(HUS)是一种以非免疫性血管内溶血性贫血、血小板减少和急性肾功能不全三联征为主要特点的血栓性微血管病，是导致儿童急性肾衰竭常见的原因之一[1,2,3]。根据有无腹泻前驱症状，HUS分为典型HUS和非典型HUS(atypical HUS, aHUS)。根据具体病因，将不是由产志贺毒素细菌及肺炎链球菌感染引起的HUS称为aHUS[2]。aHUS预后差，50%的患者于急性期进展至终末期肾脏疾病(ESRD)，病死率达25%[2]。约50%的aHUS患者发病与补体旁路途径失调有关，即补体旁路途径失调aHUS [4,5,6,7,8,9,10]。现就补体旁路途径失调aHUS的发病机制、诊断和治疗进展进行简要综述。
部分aHUS发病与补体旁路途径失调有关[4,5,6,7,8,9,10]。补体调节蛋白、血栓素调节蛋白(THBD)和C3转化酶形成蛋白的异常均可引起补体旁路途径失调，导致aHUS [11,12,13,14,15,16,17]。补体调节蛋白包括补体因子H(CFH)、膜辅助蛋白(MCP)、补体因子I(CFI)和CFH相关蛋白5(CFHR5)。C3转化酶形成蛋白包括补体因子B(CFB)和补体C3。
补体旁路途径可与病原体或宿主细胞结合而持续激活补体系统，并裂解C3产生C3b。在C3b的作用下，补体因子D将细胞表面的CFB蛋白裂解形成Ba和Bb，其中Ba释放出去，Bb与C3b结合形成C3转化酶(C3bBb)。C3转化酶裂解C3形成C3b，使C3b呈幂数增多，形成C5转化酶C3bBb(C3b)n。C5转化酶裂解C5形成C5b，C5b参与形成膜攻击复合物(C5b-9)。膜攻击复合物具有调理素、噬菌及裂解细菌的作用。
为了避免补体系统激活后补体过度消耗和对宿主正常细胞组织的攻击，补体调节蛋白CFH蛋白、MCP蛋白、CFI蛋白、CFHR5蛋白和THBD蛋白均可促进C3b的裂解，使C3b维持在一个较低的水平，而当病原入侵时C3b又能沉积于相应的组织中去激活补体系统[1,11,12,13,14,15]。此外，CFB蛋白裂解形成的Bb能自发地或在CFH蛋白作用下与C3b分离，减少C3转化酶的形成，调节补体旁路的激活[1,16,18]。
编码补体调节蛋白、THBD蛋白和C3转化酶形成蛋白的单基因CFH基因、MCP基因、CFI基因、CFHR5基因、 THBD基因、CFB基因和C3基因发生突变时，致使其相应编码蛋白功能异常，引起补体旁路途径失调，导致aHUS[11,12,13,14,15,16,17]。
CFH基因、MCP基因、CFI基因、CFHR5基因或THBD基因发生突变时，CFH蛋白、MCP蛋白、CFI蛋白、CFHR5蛋白或THBD蛋白裂解C3b为无活性iC3b的调节作用减弱或消失，即失功能性突变，导致补体旁路途径过度激活[1,11,12,13,14,15]。
CFB或C3基因突变为功能获得性突变(gain-of-function mutations)。CFB基因发生突变时，导致Bb与C3b分离减少，C3转化酶形成增多，同时增加了C3转化酶的稳定性和活性；C3基因发生突变时，形成过度激活的C3，导致C3与Bb结合的亲和力增加，C3转化酶形成也增多[1,16,17,18,19]。
6%～10%的aHUS患者存在抗CFH蛋白的自身抗体，这部分患者多数存在CFH相关蛋白1基因和CFH相关蛋白3基因的缺失，也有报道抗体阳性的患者存在CFH基因、MCP基因、CFI基因或C3基因突变[1,2]。抗CFH蛋白抗体与CFH蛋白C端结合，减少了CFH蛋白与C3b的结合，减少了无活性C3b对细胞的保护作用[2]。
补体旁路途径的过度激活，促进膜攻击复合物形成，损伤微血管内皮细胞，引起血小板聚集、血栓形成，形成血栓性微血管样损害，导致HUS发病。
具备非免疫性血管内溶血性贫血、血小板减少和急性肾功能不全三联征以及无腹泻前驱症状病史者，临床上可诊断aHUS。
aHUS病因复杂，补体旁路途径失调aHUS约占aHUS的50% [4,5,6,7,8,9,10]。对补体旁路途径失调aHUS进行基因诊断分三步：首先，应用靶序列捕获和二代测序技术筛查全部已知致病补体基因(CFH、MCP、CFI、CFHR5、THBD、CFB和C3基因) [11,12,13,14,15,16,17]。筛查的主要原因是不同补体基因突变所致的aHUS表型与其对应的致病补体基因(CFH、MCP、CFI、CFHR5、THBD、CFB和C3基因)之间无明确的对应关系(表1)[5,6,7,8,9,10,14,15,16,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31]。(1)发病年龄：虽有报道[5]显示CFH基因突变所致aHUS(CFH-aHUS)患儿及CFI基因突变所致aHUS(CFI-aHUS)患儿的发病年龄较小，平均发病年龄为6个月和2个月，MCP基因突变所致aHUS(MCP-aHUS)患儿的发病年龄较大，平均发病年龄为4岁半；但已报道的CFH-aHUS、MCP-aHUS、CFI-aHUS 、THBD基因突变所致aHUS(THBD-aHUS)患儿和C3基因突变所致aHUS(C3-aHUS)患儿的发病年龄范围分别为5 d～16岁、8月龄～16岁、出生～16岁、6月龄～15岁和4月龄～15岁半。(2)发病诱因：有无诱因对确定致病基因无指向作用。(3)血清C3水平：根据血清C3值(正常或降低)不能确定致病基因。(4)联合突变：3%～7%的aHUS患者因两个或两个以上基因突变所致[4,8,32]。然后，对筛查出的CFH、MCP、CFI、CFHR5、THBD、CFB或C3基因变异/突变应用PCR和Sanger测序进行验证。最后，对CFH、MCP、CFI、CFHR5、THBD、CFB或C3基因突变进行致病性分析，确定基因诊断。因此，对补体旁路途径失调aHUS进行基因诊断宜筛查全部已知致病补体基因[4,6]。
补体旁路途径失调非典型溶血尿毒综合征的(aHUS)表型及其对应的致病基因
补体旁路途径失调非典型溶血尿毒综合征的(aHUS)表型及其对应的致病基因
注：AD：常染色体显性遗传；AR：常染色体隐性遗传；CFH-aHUS ：CFH基因突变所致的aHUS；MCP-aHUS：MCP基因突变所致的aHUS；CFI-aHUS：CFI基因突变所致的aHUS；CFHR5-aHUS：CFHR-5基因突变所致的aHUS；THBD-aHUS：THBD基因突变所致的aHUS；CFB-aHUS：CFB基因突变所致的aHUS；C3-aHUS：C3基因突变所致的aHUS
补体旁路途径失调aHUS患者的急性期治疗包括对症支持治疗、血浆治疗(血浆输注和血浆置换)、血液净化(血液透析和腹膜透析)和静脉输注人工合成的抗补体因子C5的单克隆抗体Eculizumab等[1,33,34]。对于血浆治疗无效及易复发的补体旁路途径失调aHUS患者可以选择Eculizumab治疗[34]。对于进展至ESRD需要长期透析的补体旁路途径失调aHUS患者可以选择肾移植。
补体旁路途径失调aHUS患者的突变基因不同，对血浆治疗的反应则不同，进展至ESRD进行单纯肾脏移植后aHUS的复发率也不同(表2)[4,5,6,7,8,9,10,14,15,16,18,26,28,29,30,32]。因此，宜根据补体旁路途径失调aHUS患者的突变基因选择相应的治疗。
补体旁路途径失调非典型溶血尿毒综合征(aHUS)的治疗及预后
补体旁路途径失调非典型溶血尿毒综合征(aHUS)的治疗及预后
注：ESRD：终末期肾脏疾病；CFH-aHUS：CFH基因突变所致的aHUS；CFI-aHUS: CFI基因突变所致的aHUS；C3-aHUS：C3基因突变所致的aHUS；CFB-aHUS：CFB基因突变所致的aHUS；CFHR5-aHUS：CFHR5基因突变所致的aHUS；MCP-aHUS：MCP基因突变所致的aHUS；THBD-aHUS：THBD基因突变所致的aHUS。a有效包括部分缓解及完全缓解；NA：不能获得；b远期指1～3年甚至更长的随访时间
(1)急性期选择血浆治疗及对症治疗。由于CFH、CFI、C3和CFB蛋白均是由肝脏分泌的血浆蛋白，血浆输注可以补充正常的补体因子CFH、CFI、C3、CFB，血浆置换还可以滤去血浆中异常的补体因子CFH、CFI、C3和CFB[1,11,13,16,17,35]。因此，63%的CFH-aHUS患者、37%的CFI-aHUS患者、57%的C3-aHUS患者和50%(2/4)的CFB基因突变所致aHUS(CFB-aHUS)患者在急性期对血浆治疗有效[5,6,7,8,10,18,28,29]。
目前，尚未见CFHR5基因突变所致aHUS(CFHR5-aHUS)患者对血浆治疗反应的报道。然而，CFHR5也是由肝脏分泌的血浆蛋白[14]，因此对CFHR5-aHUS患者在急性期可试用血浆治疗。
(2)终末期慎重选择单纯肾移植。进展至ESRD的CFH-aHUS患者、 CFI-aHUS患者、 C3-aHUS患者、 CFB-aHUS患者和CFHR5-aHUS患者都不是进行肾脏移植的最佳人选。这些患者的肝脏仍持续分泌异常的CFH、CFI、C3 、CFB和CFHR5蛋白，肾移植后易复发aHUS [1,35]。48%的CFH-aHUS患者、73%的CFI-aHUS患者、32%的C3-aHUS患者、67%(2/3)的CFB-aHUS患者和100%(2/2)的CFHR5-aHUS患者在肾移植后发生aHUS复发[5,6,7,8,10,14,18,28,29,32]。
(3)肝肾联合移植。CFH、CFI、CFB 、C3和CFHR5蛋白均由肝脏分泌，为了避免单纯肾移植后aHUS复发，这些患者可选择肝肾联合移植[1,14,35]。移植前后加强血浆置换减少补体活化可提高肝肾联合移植的成功率[36,37]。
肝肾联合移植容易出现致死性肝功能衰竭[38]，因此在进行肝肾联合移植前仍需对联合移植的利弊进行多方面权衡。
(1)急性期选择对症治疗，而不选择血浆治疗。MCP蛋白是表达在细胞表面的一种跨膜蛋白，它主要在细胞表面发挥作用，不是存在于血液中的循环蛋白，血浆治疗并不能补充正常的MCP蛋白或清除异常的MCP蛋白[1,2,12]。因此，虽然91%MCP-aHUS患者对血浆治疗有效，但是仍有89%～100%没有接受血浆治疗的MCP-aHUS患者病情得到缓解[5,7]。
(2)终末期选择肾移植。对进展至ESRD的MCP-aHUS患者选择肾移植。移植肾脏表面可表达正常的MCP蛋白[1,2]，所以MCP-aHUS患者进行单纯肾移植疗效好，单纯肾脏移植后仅有9%的MCP-aHUS患者复发aHUS [5,6,7,8,10,32]。
(1)急性期选择血浆治疗。THBD蛋白虽然是一种普遍存在于内皮细胞表面的跨膜糖蛋白，但是仍有一小部分THBD蛋白以游离的形式存在于血浆中[26]。因此，THBD-aHUS患者血浆治疗的有效率达89%[6,15,26]。
(2)终末期不选择单纯肾移植。文献报道3例THBD-aHUS患者行单纯肾移植后全部复发。因此，THBD-aHUS患者不适合进行单纯肾移植[6,15,26]。
(1)急性期选择血浆治疗，尤其是对携带CFI基因联合突变的aHUS患者。79%的CFI基因联合其他基因突变的aHUS患者经血浆治疗达到缓解；然而，仅有30%的CFI-aHUS患者达到缓解[8]。CFH基因联合其他基因突变的aHUS患者或者C3基因联合其他基因突变的aHUS患者对血浆治疗的反应与单基因突变aHUS患者(CFH-aHUS或C3-aHUS)对血浆治疗的反应相似；MCP基因联合其他基因突变的aHUS患者中的70%经血浆治疗能达到缓解[8]。但是，就整体而言，单基因突变aHUS患者与联合突变aHUS患者对血浆治疗的有效性并无差别[8]。
(2)终末期根据联合突变类型选择单纯肾移植。携带CFH或CFI基因联合突变aHUS患者进行肾移植后显示出较CFH-aHUS或CFI-aHUS患者肾移植后具有更好预后的趋势[8]。但是，MCP基因联合其他基因突变的aHUS患者肾移植后的预后较单基因突变的MCP-aHUS患者差。Bresin等[8]报道12例行肾移植的携带MCP基因联合突变的aHUS患者有6例在3年内移植肾失活，4例出现HUS复发；而13例携带MCP单基因突变的aHUS患者进行肾移植，仅有3例移植肾失活，1例出现HUS复发。
综上所述，CFH、MCP、CFI、CFHR5、THBD、CFB或C3基因突变导致其编码蛋白CFH、MCP、CFI、CFHR5、THBD、CFB或C3蛋白功能异常，引起补体旁路途径过度激活，促进膜攻击复合物形成，损伤微血管内皮细胞，引起微血管内血小板聚集、血栓形成，导致补体旁路途径失调aHUS。补体旁路途径失调aHUS患者需进行基因诊断，并根据基因诊断选择相应的治疗措施。