儿童肾小球滤过率的评估方法
2016年7月
中华儿科杂志，第54卷第7期 第539页-第542页
王学晶
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肾脏有很多生理功能，其中最重要的是肾小球滤过功能。肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)是指单位时间内通过肾小球滤过的血浆量，它与有功能的肾小球数量直接相关，是评估肾脏滤过功能最好的指标。GFR的准确评估对临床医生及时发现肾功能下降、选择药物剂量以及对慢性肾脏疾病的分期和管理均非常重要。但在临床实践中，准确评估GFR并不容易做到，比如常用的血肌酐和胱抑素C仅是GFR标志物，只能粗略估计GFR的大致范围，而内源性肌酐清除率又会高估GFR。那么，获得准确GFR的方法有哪些？常用GFR血清标志物——血肌酐和胱抑素C有什么优缺点？如何判读其浓度变化？估算的GFR(estimated GFR, eGFR)如何得来？如何应用？下面分别简要阐述。
由于滤过过程同时发生在上百万个肾小球，并且超滤液在流过肾脏时，其成分和体积均发生改变，故直接测量GFR是不可能的。目前，较常用的GFR评估方法分为3种，第一种是测量物质清除率来代表GFR，如菊粉清除率、碘海醇清除率、肌酐清除率等；第二种是测量血液循环中的标志物，多为浓度稳定、仅经肾脏排出的物质，最常用的是血清肌酐和胱抑素C；第三种是eGFR，即将肌酐和(或)胱抑素C、性别、年龄等代入公式计算出来的GFR。三种评估方法各有优缺点，下面一一叙述。
通过测量外源性或内源性物质的血浆或肾脏清除率可获得较准确的GFR。其中，测量物质的血浆清除率(单次静脉注射外源物质，采集不同时间的血液标本，根据物质在血浆中消失的速度计算GFR)较测量物质的肾脏清除率(需采集血液，并收集定时尿液，根据物质在尿液中排出的速度计算GFR)更实用。下面介绍几种较常用的、公认的清除率测量方法。
是公认测量GFR的标准方法[1]，需要持续静脉输注菊粉，以保持菊粉血浆浓度的稳定，同时收集定时尿液。此方法操作繁琐，且缺乏简便的菊粉测量方法，故临床难以推广，常被作为金标准，评价其他清除率测量方法的准确性。
是临床上较为实用的GFR测量方法，但该方法测量的GFR不准确，原因有二，一是24 h尿留取不便致尿量不准确，尤其是儿童，致Ccr个体内变异高达25%～70%；二是肾小管约分泌10%～15%的肌酐，故Ccr比菊粉清除率高出约10%～15%；当GFR较低时，肾小管将代偿性分泌更多肌酐，致Ccr更加高估GFR，甚至可达菊粉清除率的2倍。
常用的外源性物质包括锝99标记的二乙三胺五乙酸(99Tcdiethylene-triaminepenta-acetic acid，99Tcm-DTPA)、铬51标记的乙二胺四乙酸(51Crm-EDTA)、碘酞酸盐(iothalamate)和碘海醇(iohexol)等等。荟萃分析显示[2]，与菊粉肾脏清除率相比，碘酞酸盐的肾脏清除率、51Crm-EDTA的肾脏清除率和血浆清除率以及碘海醇的血浆清除率具有较高的准确性；99Tcm-DTPA的肾脏清除率、碘海醇的肾脏清除率和菊粉的血浆清除率准确性尚可，但证据有限；99Tcm-DTPA的血浆清除率准确性偏低，但证据有限(表1)。
与菊粉肾脏清除率比较其他肾小球滤过率测量方法的准确性及证据强度
与菊粉肾脏清除率比较其他肾小球滤过率测量方法的准确性及证据强度
注：a51Crm-EDTA：铬51标记的乙二胺四乙酸，99Tcm-DTPA：锝99标记的二乙三胺五乙酸；b与菊粉肾脏清除率相比，估算的GFR偏差的中位数≤5%，估算的GFR偏差≤30%的比例超过80%；c加号代表证据的强度
综上，推荐采用表1中的第1至第4行的测量方法获得准确的GFR。值得注意的是，曾被用来作为"金标准"进行我国成人GFR估算公式的推导和验证的99Tcm-DTPA血浆清除率，虽证据强度一般、但被判定为不准确[3,4,5]。遗憾的是，前4种GFR测量方法尚未见适合儿童的标准操作规程的报道，如外源性物质的注射剂量、何时采血、如何计算清除率等。
外源性物质清除率测量GFR优点是比较准确，但操作过程复杂，且检测需特殊设备；内源性肌酐清除率存在高估的固有缺陷。因此，临床亟需更为简便准确的GFR评估方法。
是肌酸的代谢产物，是较为公认和广泛使用的GFR标志物，检测方便经济。但需要注意以下几点：(1)因肾小管和胃肠道可以代偿性排泌，故血肌酐当GFR下降至40～60 ml/(min·1.73 m2)才升高，仅能发现中度以上GFR下降，不能发现轻度的GFR下降；故检验报告单上的血肌酐"升高"提示GFR显著下降，而血肌酐"正常"则GFR不一定正常；(2)目前肌酐的测量方法有两大类：酶法和苦味酸法，因苦味酸法受非肌酐物质的正性干扰较多，两法在低值区(<60 μmol/L)差别较大，苦味酸法测量值可高出酶法20%～40%。若某个儿童的血肌酐被两种方法检测，易引起误诊或者漏诊。建议儿童肌酐采用酶法检测[6]，干扰因素少，方法学变异也小；(3)酶法也会受到干扰：已知羟苯磺酸钙对酶法肌酐的检测有显著的负干扰[7]，故此时应采用苦味酸法获得正确肌酐结果。
是由120个氨基酸组成的非糖基化蛋白，相对分子量13 000，是较新的GFR标志物，正逐渐在临床推广使用。与血肌酐相比，胱抑素C的优点在于：(1)在GFR <80 ml/(min·1.73 m2)即升高，可灵敏地发现轻度GFR下降；(2)受肾外因素影响较血肌酐少，不受肌肉含量、饮食等的影响，2岁以上、70岁以下人群血液中浓度稳定。胱抑素C作为GFR标志物也有缺点：(1)检测结果一致性问题：胱抑素C的国际有证参考物质在2010年底才开发出来，溯源尚未完成，不同厂家试剂检测的结果存在较大差别；(2)干扰因素：大量应用糖皮质激素、甲状腺机能亢进、大量吸烟等可对胱抑素C的合成产生影响，折损其作为GFR标志物的价值[8,9,10]。胱抑素C作为GFR标志物优于肌酐，建议儿童中尽早开展胱抑素C的检测。
与物质清除率相比，肌酐和胱抑素C具备检测简便、使用方便的优点，但二者均存在一定的局限性(表2)。
肌酐和胱抑素C作为肾小球滤过率标志物的局限性
肌酐和胱抑素C作为肾小球滤过率标志物的局限性
需要指出，肌酐和胱抑素C均与GFR呈非线性关系[11]，难以直接推算GFR，故不能直接用于慢性肾脏疾病(chronic kidney disease, CKD)分期和预后判断，也不能直接用于药物剂量调整。在过去的40年中，研究者为了能够简便、准确地获得儿童GFR，致力于研究测量的GFR与标志物之间的关系，开发了一系列基于肌酐和(或)胱抑素C的GFR估算公式，尽最大可能考虑到年龄、体重、性别和种族的影响，提高GFR估算的准确性。
GFR估算公式是标志物浓度与GFR测量值之间的数学关系。一个GFR估算公式的推导需要3个主要变量：准确的GFR测量值、准确的GFR标志物浓度以及受试人群。到目前为止，开发出来的儿童GFR估算公式有基于肌酐的公式[12,13]、基于胱抑素C的公式[14,15]以及基于肌酐和胱抑素C的公式[16,17]。下面仅简要介绍2个公式，其中的肌酐和胱抑素C检测方法均已标准化，可被广泛验证。
是在多中心研究中所采用的公式[18]。该公式发表于2009年，基于349例1～16岁患有CKD的儿童[19]，肌酐的测量方法为酶法，GFR的测量方法为碘海醇血浆清除率，全部儿童GFR测量值的中位数为41.3 ml/(min·1.73 m2)。公式的形式较为复杂：
eGFR [ml/(min·1.73m2)]＝39.1[身高(m)/血肌酐(mg/dl)]0.516 ×[1.8/血胱抑素C(mg/L)]0.294×[30/血尿素氮(mg/dl )]0.169×[身高(m)/1.4]0.188×1.099(如果是男性)
该研究同时开发了一个简化的公式，被称为床旁Schwartz公式，用于代替之前基于苦味酸法肌酐的Schwartz[20]公式，形式如下：
eGFR[ml/(min·1.73 m2)] ＝[0.413 ×身高(cm)] /[血肌酐(mg/dl)]
或者eGFR[ml/(min·1.73 m2)]＝[36.2 ×身高(cm)]/[血肌酐(μmol/L)]
验证结果显示，CKiD公式计算的eGFR有79.4%～87.6%落在"金标准"上下30%以内，性能优于其他儿童公式。但是，在一个较大规模的验证研究中发现[21]，CKiD公式在普通儿童中计算出的CKD流行率高于现有的流行率，提示可能存在GFR低估现象，推测可能与开发公式的受试儿童平均GFR值偏低有关。在没有CKD的儿童中，肌酐的差异主要体现肌肉含量和生长情况的差异，或蛋白质摄入量的差异，或测量误差，而不是GFR的差异；而在有CKD的儿童中，肌酐的差异主要体现GFR的不同。因此，CKD儿童中肌酐与GFR的相关程度大于非CKD儿童，基于CKD儿童推算出来的公式应用于非CKD儿童时可能会发生偏离。
验证结果表明，CKiD公式在GFR 15～75 ml/(min·1.73 m2)之间具有较高的精密度和准确性[18]。
是仅基于胱抑素C的估算公式。因胱抑素C年龄和性别差异较小，建立CAPA公式的初衷是期望其能适用于各种种族、性别和年龄的人群。该公式基于大规模人群(4 960名)测量，包括成人4 258名(含日本人763名)、儿童702名(为瑞典和荷兰儿童)，研究内GFR的测量方法(金标准)为碘海醇血浆清除率，是准确性良好的GFR测量方法，血清胱抑素C的检测结果可溯源至有证参考物质ERM-DA471，与其他溯源的检测结果具有一致性和可比性。
GFR测量值中位数成人为53 ml/(min·1.73 m2)，儿童为100 ml/(min·1.73 m2)，疾病谱包括各类原发和继发性肾病。研究也纳入了一定数量的健康志愿者(如肾脏捐献者)。
CAPA公式的形式较为简单：
eGFR＝130×胱抑素C-1.069×年龄0.117-7
CAPA公式因纳入人群的种族和疾病谱的广泛性，且在较宽的GFR范围[8～120 ml/(min·1.73 m2)]、较宽的BMI范围(17～38 kg/m2)和较宽的年龄范围(1～86岁)内精密度和准确性均较好，在儿童中，其计算的eGFR落在"金标准"上下30%以内的百分数为75.1%～85.1%，且胱抑素C的检测结果可以溯源，故具有较高的推广价值。
(1)使用前需评估公式的适用性。①判断"金标准"是否准确参考表1，判断建立公式所使用的GFR测量方法是否准确，使用不准确的"金标准"建立起来的公式，计算出的eGFR也不准确。②确定标志物的测量方法是否标准化：标志物的检测方法应该标准化或溯源，公式才可能推广。通常，2006年以前建立的基于肌酐的公式，以及2011年以前建立的基于胱抑素C的公式，因检测方法标准化或溯源没有完成，GFR估算公式多是实验室特异的，推广价值有限。床旁Schwartz公式和CAPA公式中，标志物的检测方法已经标准化或者溯源。同时，拟使用或者验证该公式的实验室检测方法也应该标准化或溯源。③在拟使用人群中验证公式：建立公式时人群的年龄范围、种族类别、BMI范围、GFR范围和疾病谱是有限的，公式在具有其他特性的人群中推广使用时可能存在偏差，需要验证，可通过查阅文献、与"金标准"比较和回顾性分析等方式进行验证。
(2)注意公式的不适用性：如果GFR以外的因素对标志物有较大影响，则基于该标志物的公式不适用于估算GFR(表3)，可采用不受影响的标志物估算GFR；肾功能快速变化时，由于标志物的变化滞后于GFR，估算公式也不能用于评估GFR，可通过测量物质清除率获得GFR。
基于肌酐或胱抑素C的公式不适用于估算肾小球滤过率的情况
基于肌酐或胱抑素C的公式不适用于估算肾小球滤过率的情况
由于现有标志物的固有缺陷，其他一些小分子蛋白质作为潜在的GFR标志物也正在被研究，如β2微球蛋白、β痕量蛋白、视黄醇结合蛋白、α1微球蛋白、补体因子D、游离κ链、游离λ链等等，基于β2微球蛋白和β痕量蛋白的GFR估算公式已有报道[23,24]。目前，各种儿童GFR估算公式在我国还没有得到广泛验证，仅有少量研究表明有些公式在我国儿童不适用[25]。
首次评估GFR检测血肌酐。检验科应选用溯源的酶法检测儿童血肌酐，尽量避免苦味酸法和酶法的检测结果交替出现；检测血肌酐不要求必须空腹，但应避免摄入熟肉后采血；不要将成人血肌酐的生物参考区间用于儿童，可借用省级以上儿童医院的，或者国外较著名儿童医院的性别年龄特异的生物参考区间；当血肌酐结果在正常与异常的临界处时，建议检测胱抑素C。连续监测血肌酐，综合方法学和个体内变异，浓度变化30%以上有临床意义。
建议2岁以上儿童首次检测血肌酐同时检测胱抑素C，以发现GFR轻度下降。检验科应选用溯源至ERM DA471的检测系统；尽量空腹采血，因乳糜血干扰比浊法的检测；2岁以上儿童与成人的生物参考区间相同，2岁以下儿童的生物参考区间可参考血肌酐的方式；大剂量应用糖皮质激素或者甲状腺机能亢进可致胱抑素C合成增加，不适宜用评估GFR；若怀疑特殊的免疫球蛋白(如类风湿因子、嗜异性抗体或者应用单克隆抗体治疗)干扰胱抑素C检测时，检测血肌酐。连续监测血胱抑素C，浓度变化30%以上有临床意义。
当血肌酐和(或)胱抑素C结果在正常与异常的临界处时，可利用公式计算eGFR。除外了表2中的不适用情况，儿童估算公式中，基于肌酐的公式建议选用床旁Schwartz公式，基于胱抑素C的公式建议选用CAPA公式，但这2个公式都需要在中国儿童中验证。
当血肌酐和胱抑素C都不适于评估GFR，或者需要获得儿童准确的GFR值时，仍需要测量物质清除率。相对外源性物质清除率，肌酐清除率较方便，但高估GFR，需要准确留取24 h尿液，且要排除影响肾小管排泌肌酐的因素(如药物等)。建立外源性物质清除率(如碘海醇血浆清除率等)的儿童标准操作规程对于获得准确GFR仍非常必要。