Alport综合征是一种主要表现为血尿、肾功能进行性减退、感音神经性耳聋和眼部异常的遗传性肾小球基底膜疾病[1,2]。自1927年报道至今， 随着科学技术进步，对疾病认识不断深入，不但明确了病因，而且诊断和治疗技术也在不断完善。Alport综合征为编码Ⅳ型胶原ɑ5、ɑ3、ɑ4链的基因COL4A3、4、5基因突变导致基底膜损伤引起的肾小球基底膜疾病。其中COL4A5基因突变导致X连锁显性遗传型Alport综合征(XLAS，约占80%～85%)，COL4A3基因、COL4A4基因突变可导致常染色体隐性Alport综合征(ARAS，约占15%)或常染色体显性(极少)遗传型Alport综合征(ADAS) [3,4,5]。目前诊断Alport综合征的主要技术方法有3种，即肾活检电镜检查、基因检测以及皮肤和肾组织基底膜Ⅳ型胶原ɑ链检测[6,7]。虽然目前诊断有多种方法供临床选择，但临床上仍存在漏诊、误诊和误治现象。因此，回顾性分析1995年6月至2015年4月北京大学第一医院儿科Alport综合征患者获得最终诊断前的主要症状、诊断过程、治疗手段等，以及随着时间变迁有无变化趋势，以期发现薄弱环节，为今后临床实践提供重要、有针对性的参考。
选取按照以下诊断标准确诊的Alport综合征患者[8]：有血尿临床表现，并符合以下3项中1项或多项： (1)肾活检电镜检查可见肾小球基底膜(glomerular basement membrane, GBM)出现特异性的超微病理病变(GBM增厚、变薄或厚薄不均，可见分层、撕裂、网状或虫蚀状改变)；(2)皮肤基底膜ɑ5(Ⅳ)链表达缺失或部分缺失；(3) COL4A3、4、5基因突变。
临床病历资料回顾分析，包括首发症状、发现首发症状原因、发病年龄、家族史、肾外表现及出现年龄、最初诊断及治疗情况、遗传方式、肾功能、皮肤基底膜Ⅳ型胶原ɑ5链免疫荧光染色、肾组织病理、COL4A3、4、5基因突变检测结果等。
用SPSS 16.0软件进行数据统计，计数资料以例数表示，年龄以中位数(范围)表示，诊断Alport综合征所用时长随年份变化采用Pearson相关性分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
1. 符合本研究入选条件的患者共398例，其中男289例，女109例。398例中最终确诊为X连锁显性遗传型Alport综合征347例(87.2%)，男253例，女94例；常染色体隐性遗传型Alport综合征33例(8.3%)，男21例，女12例；因未行Ⅳ型胶原ɑ链检测或基因检测而未确定遗传型18例(4.5%)。
2. 首发症状：在398例中，依发生例数自多到少依次为：(1)肉眼血尿148例(37.2%)；(2)镜下血尿、蛋白尿100例(25.1%)；(3)单纯镜下血尿59例(14.8%)；(4)眼睑、下肢水肿41例(10.3%)；(5)尿泡沫增多17例(4.3%)；(6)尿频、尿急、尿痛等尿路症状16例(4.0%)；(7)听力异常10例(2.5%)；(8)恶心、乏力不适3例(0.8%)，检查后发现肾功能不全；(9)单纯蛋白尿2例(0.5%)；(10)视力下降2例(0.5%)。
3. 发现首发症状原因：在398例患者中，(1)有自觉症状，如肉眼血尿、泡沫尿、尿频、乏力不适237例(59.5%)；(2)无自觉症状，因其他原因行尿常规检查发现血尿和(或)蛋白尿157例(39.5%)：其中主要有因呼吸道等感染后行尿检发现异常64例(16.1%)，日常体检行尿检发现异常68例(17.1%)，肾脏病家族史行尿检发现9例(2.3%)，外科手术前检查发现8/398例(2.0%)等，还有1例患儿因三聚氰胺奶粉事件行尿常规筛查发现血尿，并最终确诊Alport综合征；(3)首发症状原因未明确记录的有4例(1.0%)。
4. 首发年龄：本组398例患者按小儿年龄分期分为： ≤3岁192例(48.2%) , 最早在出生后便可表现有肉眼血尿和蛋白尿，4～6岁73例(18.3%)，7～9岁56例(14.1%)，10～17岁60例(15.1%)，18岁以上17例(4.3%)。其中因体检发现尿常规异常的Alport综合征患者的首发年龄是4.0岁(0.1～34.4岁)，有家族史患者的首发年龄是3.0岁(0.1～40岁)。
5. 肾外表现：本组398例患者中，(1)240例接受纯音测听检查，其中感音神经性耳聋105/240例(43.8%)：男性183/240例，感音神经性耳聋95/183例(51.9%)，发现时年龄10.2岁(2～34.2岁)；女性57/240例，感音神经性耳聋10/57例(17.5%)，发现时年龄16.9岁(6.6～30.4岁)；XLAS患者205/240例，感音神经性耳聋93/205(45.4%)，发现时年龄10.3岁(3.4～34.2岁)；ARAS患者35/240例，感音神经性耳聋12/35例(34.3%)，发现时年龄11.2岁(2.0～20.3岁)。(2)211例患者接受眼裂隙灯和眼底检查，有异常39/211例(18.5%)：男性156/211例，有异常33/156例(21.2%)，发现时年龄10.6岁(1.0～29.1岁)；女性55/211例，有异常6/55例(10.9%)，发现时年龄15.8岁(3.3～30.4岁)；XLAS患者195/211例，眼部异常37/195例(18.9%)，发现时年龄10.4岁(1.0～29.2岁)；ARAS患者16/211例，眼部异常2/16例(12.5%)，发现时年龄分别是6.8岁和20.4岁。
6. 肾功能异常发现时年龄：398例患者中，36例有血肌酐值监测记录(指从发病开始到血肌酐首次升高，每3～6个月检查1次，并有相应年龄记录)，其中34例XLAS患者检测到血肌酐异常，男30/34例(88.2%)，年龄11～18岁，中位年龄16岁；女4/34例(11.8%)，年龄分布11～33岁，中位年龄22岁。ARAS患者2/36例，年龄分别为13岁和16岁。
(1)皮肤基底膜Ⅳ型胶原ɑ5链免疫荧光检查：本组398例患者中，361例(90.7%)行该检查，286例(79.2%)患者ɑ5链表达异常(缺失/部分缺失)确诊为XLAS，75例(20.8%)患者ɑ5链表达正常，不能诊断XLAS，但也不能作为排除XLAS诊断的依据。皮肤基底膜Ⅳ型胶原ɑ5链的表达在XLAS患者中，男性表达缺失，女性表达部分缺失，由此特点确诊X连锁显性遗传型Alport综合征患者281/361例(77.8%)。
(2)电镜检查：本组398例患者中，204例(51.3%)行电镜检查，符合典型Alport综合征电镜改变189/204例(92.6%)，肾活检年龄8.4岁(1.8～37.2岁)；不符合典型Alport综合征改变15/204例(7.4%)，肾活检年龄3.9岁(1.5～13.7岁)。这15例中7例肾小球基底膜电镜未见明显改变，5例基底膜变薄，未见分层、撕裂、网状或虫蚀状改变，3例未描述基底膜情况，这15例患者最终通过皮肤基底膜Ⅳ型胶原ɑ5链免疫荧光学或基因检测确诊。
(3)基因检测：398例患者，205例(52.3%)行基因检查，检出基因突变明确基因诊断198例(96.6%)。205例中COL4A5基因突变180例(87.8%)，COL4A3基因突变12例(5.9%)，COL4A4基因突变6例(2.9%)，未检测到突变的有7例(3.4%)。未检测到突变的7例患者中，6例经皮肤ɑ5链检测确诊，1例经电镜确诊。
本组398例患者确诊时年龄为：≤3岁83例(20.9%)，4～6岁83例(20.9%)，7～9岁81例 (20.4% )，10～17岁118例(29.6%)，18岁以上33例(8.3%)。
确诊所用中位时长为18.2个月(0～400.8个月)。诊断用时最长的是33年，该患者1978年发现血尿，1989年肾穿电镜示患者肾小球基底膜呈线状，均一变薄，并可见部分基膜扭曲增厚，未诊断，2010年查皮肤基底膜Ⅳ型胶原ɑ5链表达正常，2011年基因检测示COL4A5基因突变，确诊X连锁型Alport综合征。诊断用时最短的数天，该患者是因其家族有确诊Alport综合征患者，于2012年来我院行尿常规及皮肤活检，示血尿、蛋白尿，皮肤基底膜Ⅳ型胶原ɑ5链表达缺失，确诊X连锁型Alport综合征。患者从发病到确诊Alport综合征所用时长随年份变化有缩短趋势(图1)。
本组398例患者中，149例有最初诊断记录： 21/149例(14.0%)初诊考虑Alport综合征，但其中仍有4(19.0%)误用激素或免疫抑制剂治疗；128/149例(86.0%)误诊为其他疾病，其中55/128例(43.0%)误用激素或免疫抑制剂治疗(表1)。
 | 表1 149例Alport综合征患者的最初诊断情况 |
149例Alport综合征患者的最初诊断情况
| 最初诊断 | 首发症状年龄[岁，中位数(范围)] | 例数(%) | 有家族史a例数(%) | 误治例数b |
|---|---|---|---|---|
| 肾小球肾炎 | 3.5(0.6～22.3) | 64(50.0) | 50(39.1) | 25 |
| 肾病综合征 | 8.5(1.4～23.4) | 27(21.1) | 20(15.6) | 23 |
| 肾功能不全 | 27.6(14.0～40.0) | 4(3.1) | 4(3.1) | 0 |
| 血尿待诊 | 3.3(0.4～23.2) | 19(14.9) | 18(14.2) | 1 |
| 薄基底膜病 | 6.2(3.1～6.6) | 3(2.3) | 3(2.3) | 2 |
| IgA肾病 | 6.8(2.1～13.3) | 4(3.1) | 3(2.3) | 3 |
| IgM肾病 | 4.2(4.2) | 1(0.8) | 0(0.0) | 1 |
| 药物性肾损伤 | 1.9(1.2～2.5) | 2(1.6) | 0(0.0) | 0 |
| 泌尿系感染 | 3.5(0.9～7.4) | 4(3.1) | 3(2.3) | 0 |
| 合计 | 128(100.0) | 101(78.9) | 55 |
注：a以患者父母、兄弟姐妹、外祖母、外祖父、祖母、祖父中有血尿和(或)肾衰病史为标准判断有家族史；b误治是指误用激素或免疫抑制剂治疗，因目前研究发现Alport综合征患者用激素、免疫抑制剂治疗无效，用ACEI类、ARB类和醛固酮受体拮抗剂治疗提示可以减轻尿蛋白，延缓病程的进展，可能延长患者的生存期
本组资料显示Alport综合征患者发病年龄较小，大多在17岁前发病(95.7%)，尤其是9岁前较多(80.7%)。临床首发症状多样，以肉眼血尿及镜下血尿、蛋白尿为主(77.1%)，其他可有浮肿、尿泡沫增多、尿频、尿急、恶心、乏力等。还有少数以肾外症状如听力、视力异常为首发表现。在以非血尿为首发表现的患者中，80.0%同时行尿检也发现镜下血尿，可见Alport综合征患者绝大多数很早出现尿检异常。但回顾本组资料发现，约三分之一的患者(39.5%)是因感染后、日常体检、外科手术等原因查尿常规而"偶然"发现尿检异常，有一例是因三聚氰胺奶粉事件筛查时尿检发现异常，并最终确诊Alport综合征，3例发现时已肾功能不全，可见该病临床起病隐匿，易漏诊，如重视尿常规检查，能及时发现异常，使患者得到及早诊断。
本研究显示常染色体隐性遗传型Alport综合征及男性X连锁显性遗传型Alport综合征患者出现肾功能异常年龄较小，而女性X连锁显性遗传型Alport综合征患者出现肾功能异常年龄较大。肾外症状出现感音神经性耳聋和眼部受损发生率(43.8%和18.5%)，与以往报道一致[9,10]。
关于Alport综合征的3种确诊方法优缺点，本研究通过分析比较发现，皮肤基底膜Ⅳ型胶原ɑ5链免疫荧光学检查可特异性诊断X连锁显性遗传型Alport综合征，且取材方便、微创、快捷、花费少，患者易于接受，因此受检人数最多，其缺点是皮肤ɑ5链检测正常不能除外X连锁显性遗传型Alport综合征[11]，检出率较其他两种方法相对低(77.8%)。肾活检电镜检查优点是检出率较高(92.6%)，可以明确肾脏病理，因其创伤较大、需住院、且不能实现遗传方式分型诊断，不能满足患者遗传咨询的需求；另一个不足之处是如果患儿肾活检时年龄较小，肾组织电镜检查可能正常，从而导致漏诊。基因检测技术检出率最高(96.6%)，可确定遗传型，且无创伤，虽花费相对较贵，但因能进行遗传咨询及产前诊断，更好的指导生育和治疗，使患者家系长远获益，极大满足了患者的需求，基因检测在三种诊断方法中有明显的优势。因此，对拟诊Alport综合征的患者，尤其是有再生育计划的患者，建议优先选择基因检测来进一步确诊；对有明确血尿及肾衰竭家族史的患者，建议选择皮肤基底膜Ⅳ型胶原ɑ5链免疫荧光学检查以确诊Alport综合征；对临床有血尿及大量蛋白尿的患者，建议选择肾组织活检明确诊断。随着临床对该疾病认识深入，免疫荧光、基因技术快速发展，以及人们健康意识增强，疾病诊断耗时缩短，本组资料也显示从1995年到2015年Alport综合征患者发病到确诊所用时长呈逐渐缩短趋势。可见根据临床实际情况，综合合理应用上述3种诊断技术，提高了该疾病的诊疗水平。
本组资料显示Alport综合征误诊、误治明显，有最初诊断记录的患者86.0%被误诊，误诊病种主要为肾小球肾炎(50.0%)和肾病综合征(21.0%)，被误诊为肾小球肾炎的患者多为幼儿(中位年龄3岁6个月)，明显小于儿童急性肾小球肾炎好发年龄(5～14岁)，这一特点需在鉴别诊断中重视，以减少误诊。在治疗方面，资料显示在初诊考虑Alport综合征患者中仍有19.0%被误用激素、免疫抑制剂治疗，可见临床中对Alport综合征的治疗认识仍有误区[12]。另一方面误诊患者的误治比例明显高于诊断正确者(分别为43.0%和19.0%)。研究还发现，在误诊患者中绝大多数(78.9%)可以追溯到血尿或肾衰家族史，所以还应重视家族史收集，以减少误诊、误治。
本研究是单中心研究，有一定局限性，但研究病例多，且多为全国各地转诊病例，还是能反映更多医院的诊治状况。希望研究结果能对临床工作有所帮助。
综上所述，Alport综合征首发症状以肉眼血尿、镜下血尿和蛋白尿为主，部分患者有自觉症状，但约40%的患者是通过其他疾病或手术前尿液检查发现，起病年龄较小，约80%的患者10岁前起病，44%患者合并感音神经性耳聋，19%患者合并眼部异常，皮肤基底膜Ⅳ型胶原ɑ5链免疫荧光学染色、肾活检电镜检查及COL4A3、4、5基因突变检测对Alport综合征的检出率分别为77.8%、92.6%和96.6%。Alport综合征患者初诊误诊为其他肾脏疾病的比例高达86%。临床诊断中应提高对Alport综合征的认识，利用好目前检测手段，快速、准确做出诊断，及早干预治疗，减轻蛋白尿、延缓肾衰，进行针对性的遗传咨询，以减轻患者和家庭的精神及经济负担。
分析和总结Alport综合征患者的临床特点及诊治状况。
选取北京大学第一医院儿科近20年(1995—2015)确诊为Alport综合征的398例患者，通过病历资料回顾性分析患者的首发症状、发现首发症状原因、发病年龄、家族史、遗传方式、诊断手段、误诊、误治等情况。
398例Alport综合征患者中，3岁前发病192例(48.2%)，17岁前发病381例(95.7%)。首发症状有肉眼血尿148例(37.2%)，镜下血尿、蛋白尿100例(25.1%)，单纯镜下血尿59例(14.8%)，眼睑、下肢水肿41例(10.3%)，尿泡沫增多17例(4.3%)等。157例(39.5%)患者无自觉泌尿系症状，因其他疾病、手术或体检等发现。初诊考虑Alport综合征的仅14.0%，而初诊为其他肾脏疾病的约86.0%，两组误用激素或免疫抑制剂治疗比例分别为19.0%和43.0%。皮肤基底膜Ⅳ型胶原ɑ5链免疫荧光学染色、肾活检电镜检查及COL4A3、4、5基因突变检测对Alport综合征的检出率分别为77.8%、92.6%和96.6%。Alport综合征从发病到确诊所用时长为18.2个月，确诊Alport综合征所用时长随年份变化呈逐渐缩短。
Alport综合征发病年龄小，临床表现多样，以肉眼血尿、镜下血尿和蛋白尿为主，易误诊为其他肾脏疾病。建议对考虑Alport综合征的患者采用COL4A3/4/5基因突变检测进一步确诊。