我国前列腺癌发病率近年呈明显持续增长趋势，1998—2008年中国前列腺癌发病率的年均增加率为12.07%^[1]。目前，对于进展为转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC)的患者有阿比特龙、恩杂鲁胺、镭223等改善生存时间和生活质量的治疗手段，以多西他赛为主的化疗仍是mCRPC患者的重要治疗手段^[2,3,4,5]，其中多西他赛+泼尼松(docetaxel+prednisone，DP)方案较为常用。但临床研究结果显示，50%以上的患者不能耐受多西他赛标准剂量化疗^[6]，且亚裔人群对多西他赛的耐受性可能与欧美人群存在差异^[7,8]。目前，国内多项有关去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer，CRPC)化疗预后因素的回顾性研究均未涉及多西他赛剂量^[9,10,11]。我们回顾性分析了2010年3月至2016年7月采用DP方案化疗的75例mCRPC患者的临床资料(中国医学科学院肿瘤医院56例，北京市朝阳区桓兴肿瘤医院19例)，探讨mCRPC患者能耐受的多西他赛剂量，以及在患者耐受范围内多西他赛剂量对预后的影响。

本组75例。中位年龄65岁(47~80)岁。东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分≤1分50例(66.7%)，2分22例(29.3%)，3分3例(4.0%)。血红蛋白114 g/L(81~161)g/L。碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)133 U/L(37~2 154)U/L。PSA值92.3 ng/ml(0.3~4 543.1)ng/ml。Gleason评分≤7分22例(29.3%)，≥8分40例(53.3%)，未评分8例(10.7%)。临床诊断5例(6.7%)。疼痛例数57例(76.0%)。骨转移73例(97.3%)，淋巴结转移45例(60.0%)，内脏及其他转移17例(22.7%)。

所有患者均为晚期前列腺癌经内分泌治疗失败，符合mCRPC诊断标准^[12]：经过初次持续雄激素剥夺治疗后疾病仍进展的前列腺癌，同时具备①血清睾酮达去势水平(<50 ng/dl或<1.7 nmol/L)；②间隔1周，连续3次PSA上升，较最低值≥50%。本组75例的一线内分泌治疗有效时间平均14个月(2~96个月)。

所有患者均接受DP方案化疗，根据患者体能状态和化疗耐受性按65~75 mg/m²计算多西他赛剂量。化疗1个周期后根据患者不良反应及临床疗效调整多西他赛剂量，每次调整5 mg/m²，直至患者对化疗耐受性良好和/或临床疗效评价有效。如出现4级中性粒细胞减少持续7 d、感染、3~4级中性粒细胞减少伴口腔温度>38.5℃、4级血小板减少等严重不良反应，下一周期多西他赛剂量减少10 mg/m²。前4个周期单纯的PSA升高不作为剂量调整的依据，以除外早期的PSA一过性升高现象(PSA闪烁现象)^[13]。所有患者接受化疗至疾病进展或不能耐受不良反应。化疗前所有患者均签署化疗同意书，治疗过程中对患者及家属进行必要的相关知识宣教，指导患者及家属正确认识并协助处理和预防可能发生的治疗相关不良反应。

本组75例的多西他赛实际剂量中位值为62.0 mg/m²(59.7~67.4 mg/m²)。根据患者实际耐受的多西他赛剂量分成低剂量组(<65 mg/m²)43例、中剂量组(65~70 mg/m²)21例和高剂量组(>70 mg/m²)11例，3组的一般资料比较见表1，低剂量组高龄患者相对多见，与其他两组比较差异有统计学意义(P=0.045)，其他指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

参考前列腺癌工作组(PCWG-2)的标准^[14]根据血清PSA值、影像学检查结果、临床症状3个方面来评价疗效，这3项中两项判断为进展，考虑为临床进展。

化疗的前12周内不单纯以PSA值升高判断为临床进展；对于化疗后PSA值先下降后升高的情况，则以PSA值较最低点升高25%且升高绝对值≥2 ng/ml诊断为PSA进展；如PSA值无下降，则PSA值升高25%且升高绝对值≥2 ng/ml诊断为PSA进展；PSA反应定义为PSA值较基线值下降≥50%；每3周复查1次血清PSA。

对于可测量的靶病灶，①仅将直径≥2 cm的转移性淋巴结纳入评价范围；②分别记录软组织结节和内脏转移灶的大小；③判断影像学进展时两次扫描应间隔≥6周；④有些治疗有可能使结节先变大后缩小；⑤记录治疗前的前列腺大小。对于不可测量的骨转移灶，骨扫描检查首次发现新病灶后，须至少间隔6周重新评估，且新病灶≥2个才可判断为影像学进展。每9周复查骨扫描、CT或MRI。

主要以疼痛评估为主^[2]，采用数字评估法(numerical rating scale，NRS)，疼痛完全缓解率定义为疼痛完全消失患者占所有疼痛患者的比率^[15]。每3周评估1次。

总生存期(overall survival，OS)定义为从进展为mCRPC到死亡的时间。治疗有效率定义为符合PSA下降≥50%，不伴临床症状和影像学进展的比率，并且持续时间≥4周^[14]。药物不良反应依据常见毒性判断标准(CTCAE-4)进行评价^[16]。

采用SPSS 17.0统计软件处理数据。不同组间患者一般情况采用成组t检验。采用百分数描述法分析频率分布，组间的比较行χ²检验。采用Kaplan-Meier法计算生存函数，并用log-rank法对结果进行显著性检验。采用Cox比例风险模型进行多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

本组75例中位化疗6个周期(2~14个周期)，平均6.1个周期。中位随访26个月(4~71个月)。中位OS和PFS分别为22.8个月和5.3个月。低剂量组、中剂量组、高剂量组的中位OS分别为24.1、18.5、23.5个月(P=0.3456，图1)，中位PFS均为5.3个月(P=0.8792，图2)。

75例的总体客观缓解率为20.0%(15/75)，PSA反应率为50.7%(38/75)，治疗有效率为54.7%(41/75)，疼痛完全缓解率为26.7%(20/75)，PSA闪烁现象发生率为24.0%(18/75)。

低剂量组、中剂量组、高剂量组的的客观缓解率分别为25.6%(11/43)、9.5%(2/21)、18.2%(2/11)(P=0.619)，PSA反应率分别为51.2%(22/43)、47.6%(10/21)、54.5%(6/11)(P=1.000)，治疗有效率分别为55.8%(24/43)、52.4%(11/21)、54.5%(6/11)(P=0.955)，疼痛完全缓解率分别为42.4%(14/43)、26.7%(4/21)、20.0%(2/11)(P=0.499)，PSA闪烁现象发生率分别为20.9%(9/43)、6/21(28.6%)、3/11(27.3%)(P=0.746)，差异均无统计学意义。

本组75例的3~4级不良反应发生率为37.3%(28/75)，其中中性粒细胞减少性发热发生率为9.3%(7/75)。低剂量组、中剂量组、高剂量组3~4级不良反应发生率分别为34.9%(15/43)、38.1%(8/21)、45.5%(5/11)(P=0.854)，中性粒细胞减少性发热发生率分别为11.6%(5/43)、4.8%(1/21)、9.1%(1/11)(P=0.867)，差异均无统计学意义。仅4例(5.3%)因不良反应停止化疗。

Cox回归模型分析结果见表2，与OS显著相关的因素包括一线内分泌治疗有效时间、化疗前血红蛋白水平、ECOG评分、化疗前疼痛评分、化疗周期数；而患者年龄、多西他赛剂量、ALP及化疗前血PSA值与OS无显著相关性。

本研究按实际能耐受的多西他赛剂量将患者分为3组，其中低剂量组患者比例>50%，包括年龄相对较大和体能状态差的患者；而高剂量组患者比例<15%，且均为相对年轻及体能状态好的患者，但高剂量组的≥3级不良反应发生率也高于其他两组。本研究结果显示，低剂量组的中位OS和PFS与中、高剂量组比较差异无统计学意义，其他指标如疼痛完全缓解率、PSA反应率、客观缓解率、治疗有效率等比较差异也无统计学意义。

晚期前列腺癌患者全身化疗耐受性问题一直是临床比较关注的问题，国内外学者在临床研究中也发现标准的3周DP方案(多西他赛75 mg/m²，3周)不良反应大^[17,18]；如果患者不能耐受则每次多西他赛减量15 mg/m²，多西他赛减量最多不超过2次。这种减量方案由于减量幅度较大可能并不能真实反应患者对多西他赛化疗的耐受性，有临床试验结果证明在这种给药策略下多西他赛剂量过低会影响疗效^[18]。Kellokumpu-Lehtinen等^[17]在一项双周DP方案Ⅲ期临床随机对照研究(NCT00255606)中，比较了双周DP方案(多西他赛50 mg/m²，第1、15天，4周重复)与标准3周DP方案的疗效，结果中位OS方面双周组与标准组分别为19.5个月和17.0个月(P=0.021)，说明双周组疗效不差于标准组，在3~4级不良事件发生率上，尤其是在骨髓抑制方面，双周组与标准组的白细胞减少发生率分别为29%和13%，中性粒细胞减少伴感染发生率分别为24%和6%(P=0.002)，说明患者对双周DP方案具有更好的耐受性。但双周DP方案对中国人群的疗效尚不明确。

Kamiya等^[19]对日本CRPC患者的多西他赛剂量与临床结局的相关性进行了多中心回顾性研究，共纳入14家中心的接受≥4个周期多西他赛+小剂量激素(地塞米松或泼尼松)化疗的CRPC患者，按每个化疗周期剂量将患者分为低剂量(<60 mg/m²)组68例和高剂量(≥60 mg/m²)组77例，结果显示高剂量组除具有更好的PSA反应率外，两组的肿瘤特异性生存率并没有差异，且高剂量组的不良反应更多见，作者认为日本人群的CRPC患者接受相对低剂量多西他赛化疗时，虽然PSA反应率有所减低，但并未影响肿瘤特异性生存率，且不良反应发生率更低，而与西方人群相比日本人群接受多西他赛化疗的不良反应发生率更高的原因与亚洲人体重较低有关。本研究结果与上述研究结果一致。Shiota等^[20]的一项关于日本人群CRPC患者采用多西他赛化疗出现中性粒细胞减少性发热的危险因素研究共纳入37例患者，化疗方案为多西他赛70~75 mg/m²+泼尼松10 mg，每3~4周为1个周期，结果显示≥3级血液不良反应发生率高达97.3%，其中白细胞减少、淋巴细胞减少、中性粒细胞减少性发热的发生率分别为64.7%、27.0%、10.8%，严重的淋巴细胞减少与中性粒细胞减少性发热有显著相关性，化疗前血清白蛋白低和淋巴细胞计数低的患者容易出现中性粒细胞减少性发热。Zhou等^[18]关于多西他赛化疗后血液不良反应发生率的临床研究结果与Shiota等^[20]的研究基本相同。本研究中高剂量组的多西他赛剂量与Shiota等^[20]研究中的多西他赛剂量一致，因此我们认为亚洲人群CRPC患者的耐受性与欧美人群可能存在差异，接受多西他赛70~75 mg/m²全身化疗的不良反应大、耐受性差。

Kongsted等^[21]对高龄与年轻CRPC患者接受多西他赛化疗的不良反应和预后预测因素进行研究，共纳入421例患者，接受标准DP方案化疗，按年龄<75岁和≥75岁分组，结果显示年龄≥75岁、化疗前血红蛋白水平、转移瘤引起的脊髓压迫症状是3~4级非血液不良反应的预测因素；转移瘤引起的脊髓压迫症状是中性粒细胞减少性发热的高危因素。其预后多因素回归分析结果显示，患者的OS与化疗前血红蛋白水平、ECOG评分、乳酸脱氢酶、治疗前PSA值显著相关，而与年龄、多西他赛减量、ALP无显著相关性。本研究中OS相关影响因素与该研究相似，我们建议对于体能状态较好和/或临床症状轻微的mCRPC患者应尽早进行DP方案的全身化疗；另外本研究的多西他赛剂量能够更好地控制严重不良事件发生率，提高了患者耐受性和依从性，从而通过提高化疗周期数达到改善OS的目的。

综上所述，临床上多数mCRPC患者能接受的多西他赛化疗剂量低于标准剂量，特别是年龄相对较大的患者。建议对mCRPC患者采用多西他赛化疗时，应从低剂量开始，根据患者的耐受情况调整。在患者能耐受的多西他赛剂量范围内，OS与多西他赛实际剂量无显著相关性。