支气管扩张症是一种常见的慢性呼吸道疾病，病程长，病变不可逆转，由于感染等原因导致病情反复急性加重，特别是广泛性支气管扩张可严重损害患者肺组织和肺功能，严重影响患者的生活质量，造成沉重的社会经济负担。对于支气管扩张症患者的治疗手段有限，主要包括排痰、药物治疗及控制感染等，如果能及时识别急性加重风险，及早就医，给予早期的干预及指导，并制定个性化的随访及监测方案，将有利于改善患者的预后[1]。针对如何早期识别支气管扩张急性加重的风险，目前缺少有效的预测及筛查工具。
在前期研究中[2,3,4]我们筛选了2008年1月至2012年12月首都医科大学附属北京安贞医院因支气管扩张症急性加重住院的患者进行回顾性分析，采用多因素logistic回归方法分析支气管扩张症急性加重预测因子，发现年龄≥60岁、体重指数<18.5 kg/m2、呼吸困难分级(modified medical research council, mMRC)高、铜绿假单胞菌定植、胸部高分辨率CT(HRCT)提示支气管扩张累及≥3个肺叶、既往入住监护室和FEV1占预计值%<50%，为支气管扩张症急性加重预测因子有统计学意义。因此本研究旨在前期研究发现的预测因子统计分析的基础上，进一步完善风险评分系统，为临床提供简单的急性支气管扩张症急性加重预测手段。评分系统作为预测工具的一种形式，可以将复杂的临床病理指标转变成简单的分值，预测结局事件发生的风险大小[5]。
连续入选2013年1月至2014年12月首都医科大学附属北京安贞医院门诊和住院支气管扩张症患者389例。入选标准：(1)符合支气管扩张症诊断标准[6]；(2)依据文献[7]提出的急性加重的定义，当患者出现下列9项中的4项可诊断为支气管扩张症急性加重期：①痰量增多或痰的性质恶化；②气促加重；③咳嗽增加；④发热(体温>38 ℃)；⑤疲倦、乏力或运动耐量下降；⑥喘息增加；⑦第1秒用力呼气量(FEV1)或用力肺活量(FVC)较既往记录下降10%；⑧肺部啰音改变；⑨影像学提示肺部病变加重(合并感染、肺不张等)。排除标准：(1) 年龄<18岁；(2)患者临床资料不全；(3)合并慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、特发性肺间质纤维化、活动性肺结核、过敏性支气管肺曲霉病、Kaflagener综合征、Young综合征及肺叶切除术后。
(1)一般资料：年龄、性别、体重指数；冠心病、高血压、糖尿病及吸烟史等既往史，了解既往是否入住重症监护室(ICU)。(2)稳定期的临床资料：出院时或门诊治疗结束时的心率、体温、呼吸频率、呼吸困难评分(mMRC)、肺功能检查等[7]。(3)实验室检查指标：稳定期的痰培养。(4)胸部HRCT：HRCT检查评价两组患者支气管扩张累及肺叶数。(5)mMRC 0级：仅在费力运动时出现呼吸困难；1级：平地快步行走或步行爬小坡时出现气短；2级：平地行走比同龄人慢或需停下来休息；3级：在行走100 m左右或数分钟后需要停下来休息；4级：严重呼吸困难以致不能离家，或在穿衣、脱衣时出现呼吸困难 。
利用前期研究确立的支气管扩张症急性加重预测因子建立回归方程，并对方程的吻合性进行检验，评估方程的准确性。根据支气管扩张症急性加重与各变量回归系数之间的比例，对临床变量进行简易的评分[8]。收集连续入选389例支气管扩张症患者的临床资料，在出院时或门诊治疗结束时候进行评分，征得患者知情同意，之后随访1年，终点事件为支气管扩张症急性加重，记录急性加重的次数。评价该评分系统预测支气管扩张症急性加重的敏感度与特异度。采用电话随访和呼吸科门诊随访方式。因外地患者、信息不完整、非支扩死亡等原因失访55例，最终完成随访为334例。
使用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料以
±s表示，采用方差分析进行比较，计数资料采用卡方检验，等级资料采用秩和检验。风险模型和风险评分系统采用受试者工作特征曲线( ROC曲线)下面积以评价诊断的敏感度及特异度，采用Hosmer-Lemeshow法评价拟合度，P<0.05为差异有统计学意义。
根据前期研究[2,3,4]获得的7项预测因子：年龄≥60岁、体重指数<18.5 kg/m2、呼吸困难分级(mMRC)、铜绿假单胞菌定植(稳定期痰培养提示铜绿假单胞菌阳性)、胸部HRCT提示支气管扩张累及≥3个肺叶、既往入住监护室(1年内)、FEV1占预计值%<50%，代入多因素logistic回归方程，并应用Good-Fitness进行检验。我们根据支气管急性加重与各变量β值之间的比例关系，偏回归系数最小的变量计1分，作为参考变量，其他变量对应计分由其偏回归系数除以参考变量的偏回归系数得到，并形成风险评分系统[8,9,10]。在这个评分系统中，由于呼吸困难分级的Wald χ2较大，故将其作为连续变量，其余变量均为二分变量。根据所得每个变量单位变化后的分值建立评估分值(表1)。根据评分值进一步构建ROC曲线对该评分系统进行评估，计算曲线下面积为0.793(95%CI：0.744～0.842，图1)。根据所评估的分数，选取不同的界值会得到不同的敏感度与特异度，假设诊断的敏感度和特异度同等重要，以二者之和同时最大时的点作为截断点，其敏感度为70.9%，特异度为80.1%。取分值总和评估支气管扩张患者出现急性加重的危险，通过聚类分析分为3组，0～2分为低风险组，3～4分为中风险组，5～8分为高风险组。
 | 表1 多因素logistic分析与支气管扩张急性加重有关因素以及对应的评分 |
多因素logistic分析与支气管扩张急性加重有关因素以及对应的评分
| 变量 | β值 | P值 | Exp(β)值 | 95%CI | 评分 | 分值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄(岁) | ≥60 | 0.949 | 0.017 | 2.583 | 1.188～5.613 | 1 |
| 体重指数(kg/m2) | <18.5 | 1.096 | 0.030 | 2.991 | 1.112～8.042 | 1 |
| 呼吸困难分级 | 1级 | 1.011 | 0.035 | 2.749 | 1.075～7.035 | 1 |
| 2级 | 1.186 | 0.012 | 3.274 | 1.304～8.219 | 1 | |
| 3级 | 1.702 | 0.001 | 5.484 | 2.934～8.552 | 2 | |
| 4级 | 2.067 | 0.001 | 7.905 | 4.288～8.309 | 2 | |
| 铜绿假单胞菌定植 | 是 | 1.171 | 0.042 | 3.227 | 1.041～9.004 | 1 |
| CT累及肺叶 | ≥3 | 1.157 | 0.004 | 3.179 | 1.449～6.976 | 1 |
| 既往入住监护室(1年内) | 是 | 0.916 | 0.006 | 2.499 | 1.301～4.801 | 1 |
| FEV1占预计值% | <50% | 1.012 | 0.032 | 2.497 | 1.421～5.080 | 1 |
为了评价该评分系统的准确性，本研究连续入选389例支气管扩张症患者作为验证队列，随访1年，最终完成随访的为334例，按照是否发生急性加重，分为非急性加重组及急性加重组，两组临床资料比较如表2。可见两组的支气管扩张急性加重相关风险因素有统计学差异，支持前期研究结果。
 | 表2 验证队列急性加重组与非急性加重组的临床资料比较 |
验证队列急性加重组与非急性加重组的临床资料比较
| 变量 | 非急性加重组(198例) | 急性加重组(136例) | P值 | |
|---|---|---|---|---|
| 年龄(岁) | 63±9 | 71±7 | 0.02 | |
| 年龄>60岁[例(%)] | 85(42.9) | 121(88.9) | <0.001 | |
| 性别男/女[例(%)] | 109/89(55/45) | 65/71(48/52) | 0.214 | |
| BMI<18.5 kg/m2[例(%)] | 15(7.5) | 29(21.3) | 0.003 | |
| 呼吸困难评分[例(%)] | ||||
| 0级 | 89(44.9) | 18(13.2) | <0.001 | |
| 1～2级 | 79(39.9) | 61(44.9) | 0.063 | |
| 3～4级 | 30(15.1) | 57(41.9) | 0.032 | |
| 累及肺叶≥3叶[例(%)] | 28(14.1) | 48(35.3) | 0.001 | |
| 痰培养铜绿假单胞菌[例(%)] | 5(2.5) | 21(15.4) | <0.001 | |
| 既往入住监护室[例(%)] | 13(6.6) | 23(16.9) | 0.001 | |
| FEV1/PRE<50% | 17(8.6) | 25(18.4) | 0.032 | |
根据评分系统，对验证队列的患者在出院时或门诊治疗结束时(即考虑为稳定期)进行评分，评分范围为0～6分。根据得分情况，将334例支气管扩张症患者划分为低风险(211例)、中风险(109例)和高风险(14例)，比较患者急性加重比例、每年急性加重次数以及生活质量(图2)，其中生活质量评估通过改良呼吸困难分级(mMRC)衡量。各组差异有统计学意义(P<0.05，表3)。
 | 表3 不同风险分层患者临床症状比较 |
不同风险分层患者临床症状比较
| 变量 | 低风险(211例) | 中风险(109例) | 高风险(14例) | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 发生加重与否[例(%)] | 加重 | 73(34.6) | 95(87.0) | 13(92.9) | 87.958 | <0.001 |
| 无加重 | 138(65.4) | 14(13.0) | 1(7.1) | |||
| 加重次数/年(平均值) | 0.6±0.4 | 0.9±0.5 | 1.6±0.8 | 5.138a | <0.001 | |
| mMRC分级(等级平均值) | 114.2 | 230.8 | 281.0 | 87.958 | <0.001 |
注：a为F值
在我国支气管扩张症并非少见病，长期以来对这一疾病关注程度远不如支气管哮喘或慢阻肺等疾病，目前尚无相关的流行病学资料，相关文献也为数寥寥。支气管扩张症发病年龄轻，因反复急性加重(感染、咯血等)严重影响生活质量，需承担高额的医疗费用，预后差[11,12]。故加强支气管扩张症管理尤为重要，其中一个关键挑战在于识别高危患者，这些患者可能会受益于长期更深入地跟进随访以及更有效的治疗，如在医师监督管理下的长期抗生素治疗[8,13]。另一方面，识别低危患者有助于减少医疗资源的浪费，并减轻患者不必要的经济负担。与此同时，识别支气管扩张症急性加重的危险因素，对降低患者病死率与住院率都有着至关重要的意义，这将在后续研究中进一步体现。
本研究借助数学手段，通过前期研究，利用统计学分析的方法，筛选出了与支气管急性加重相关的7个危险因素，并与近期2篇国外报道的支气管扩张急性加重危险因素基本相符[8,9]。在此基础上，分析了各因素的风险系数，根据风险系数转化为总分为8分的预后评分，利用直观的数字表示各因素对预后的影响，初步构建支气管扩张症急性加重发生风险的评分系统。该评分系统AUC为0.793，敏感度为70.9%，特异度为80.1%，可见初步建立的支气管扩张急性加重评分系统是成功的。将后期研究随访的支气管扩张症患者代入评分系统，按不同的分值，划分为低风险组、中风险组以及高风险组，通过比较其各组间的急性加重比例、每年急性加重次数以及生活质量可以看到，评分越高，其未来1年内急性加重的风险越高，每年发生急性加重的次数越多，其生活质量越差。
综上所述，通过本研究所建立的风险评分系统可以对支气管扩张症患者是否存在短期内发生急性加重的风险进行初步评估及筛选。既有助于早期发现早期干预，又避免了不必要的检查，减少了医疗花费，并可改善患者的预后。该评分系统在今后推广至临床应用过程中，还需要多中心大样本的验证，这将在我们进一步的研究中完成。
建立并验证针对支气管扩张症急性加重的风险分层评分系统，更好、更早地识别支气管扩张症急性加重的高危人群，进而给予早期预防指导。
根据前期研究筛选228例资料完整的支气管扩张住院患者作为建模队列，进行回顾性分析，采用多因素logistic回归分析支气管扩张症急性加重预测因子，将支气管扩张急性加重与各因子回归系数之间的比例转化为评分系统(总分为8分)。入选的334例支气管扩张症住院和门诊患者作为验证队列，门诊治疗结束时或出院时进行评分，之后随访1年，进而对该评分系统预测支气管扩张症急性加重的敏感度和特异度进行评价。
纳入已发现的7项预测因子：年龄≥60岁(OR＝2.583，95%CI：1.188～5.613)、体重指数<18.5 kg/m2(OR＝2.991，95%CI：1.112～8.042)、呼吸困难分级(mMRC)高(OR＝7.905, 95%CI: 4.288～8.309)、铜绿假单胞菌定植(OR＝3.227, 95%CI：1.041～9.004)、胸部高分辨CT提示支气管扩张累及≥3个肺叶(OR＝3.179, 95%CI：1.449～6.976)、既往入住监护室(OR＝2.499, 95%CI: 1.301～4.801)、FEV1占预计值%<50%(OR＝2.497, 95%CI：1.421～5.080)，根据偏回归系数构建评分系统。评分系统的ROC曲线下面积为0.79( 95%CI：0.74～0.84)，敏感度为70.9%、特异度为80.1%。验证队列334例患者的得分范围为0～6分。按照不同的分值，划分支气管扩张急性加重的低风险组(0～2分)、中风险组(3～4分)、高风险组(5～8分)，比较各组的急性加重比例、急性加重次数以及生活质量，提示随着分值的增加，支气管扩张症发生急性加重的风险明显升高，生活质量更差。
本研究所建立的支气管扩张急性加重风险评分系统可以有效地对支气管扩张症人群进行急性加重的风险预测，有助于早期给予预防指导。