生长分化因子-15在心血管疾病中的研究进展
2021年7月
中华检验医学杂志，第44卷第7期 第644页-第647页
张如南,袁慧
心血管疾病是一大类严重威胁人类健康的疾病，具有高患病率、高住院率、高致残率和高病死率的特征。心血管疾病是目前全球人口死亡的最主要原因，在中国的疾病致死原因中也居于首位［1］。
生长分化因子15（growth differentiation factor-15，GDF-15）是转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族的一种特殊的分子类型，是一种应激反应蛋白。Bootcov等于1997年从人骨髓单核细胞系U937 cDNA文库中分离得到并命名为巨噬细胞抑制因子-1（MIC-1）。后Bottner等于1999年将其命名为GDF-15［2］。
GDF-15作为参与多种疾病相关病理生理过程的生物标志物得到了广泛的研究。多项研究表明， GDF-15在多种心血管疾病的危险分层、联合诊断、疾病预测、预后判断等方面均表现出了明显的优越性［3］。
GDF-15基因定位于19p13.1-13.2，由2个外显子和1个内含子构成，开放阅读框长度为927 bp。GDF-15首先是以前体形式合成的，在蛋白酶水解作用下，前体经过剪切，二硫物聚合，校准折叠，形成相对分子质量约为62 000的二聚体；进一步经Fruin样蛋白水解酶剪切作用，生成相对分子质量约24 000的同源二聚体蛋白，分泌到细胞外基质，并通过旁分泌和自分泌作用于自身和周围组织、细胞，发挥复杂的生物学效应［4］。
生理情况下，GDF-15仅在胎盘组织中高表达［又为胎盘转化生长因子-β（PTGF-β）］，在多种细胞类型和组织如胰腺、肝、肾等微量表达，在心脏中几乎不表达。病理情况下，如手术、组织损伤、炎症、缺血缺氧、器官损害时，GDF-15表达水平升高，可由巨噬细胞、心肌细胞、脂肪细胞、血管平滑肌细胞及内皮细胞等释放，在血液循环中作为内分泌因子发挥作用［5, 6］。GDF-15的表达受到多种因素的调控，应激反应、炎症因子和多种药物的刺激可促进GDF-15的表达，表明GDF-15很可能是在应激条件下可被诱导表达的基因，通过上调 GDF-15的表达执行广泛的生物学功能。
1.动脉粥样硬化：动脉粥样硬化是一种脂质代谢紊乱与血管内皮慢性炎症反应共存的疾病，GDF-15可以通过影响脂质代谢和炎症反应过程发挥其心脏保护作用。脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化斑块形成的关键环节，在动脉粥样硬化患者中，GDF-15的水平升高，可通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B/一氧化氮合酶信号通路抑制内皮细胞凋亡和缓解脂质聚集，从而维持内皮细胞正常功能、改善脂质代谢异常，抑制动脉粥样硬化的发生［7］。同时，血管内皮慢性炎症反应是动脉粥样硬化的一个重要特征，GDF-15可通过抑制TGF-β信号转导和增强化学趋化因子受体（chemokine receptor 2，CCR-2）依赖的巨噬细胞迁移和聚集两种途径发挥心脏保护作用，调节巨噬细胞的凋亡和炎症反应，延缓动脉粥样硬化的发生发展过程［8］。在高脂喂养载脂蛋白E基因敲除的动脉粥样硬化模型小鼠中，也发现了GDF-15可以缩小动脉粥样硬化斑块面积［9］。
2.急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）：ACS是由急性心肌缺血综合征引起的一系列临床症状，发病率和病死率逐年上升，对其早期识别、合理治疗、风险评估成为管理策略中的重中之重。GDF-15的水平对于ACS的危险分层、治疗和预后判断均具有较好的预测价值。高浓度的GDF-15与ACS的发生风险有关，且不受传统心血管疾病危险因素（年龄、糖尿病、吸烟等）、肾功能和其他生物标志物［超敏C反应蛋白（hs-CRP）、B型钠尿肽（BNP）、心肌肌钙蛋白］的影响［10］。对于ST段抬高型心肌梗死患者，入院时的GDF-15水平是首次冠状动脉介入治疗术后冠状动脉血流不佳的独立预测因子，入院时GDF-15水平升高可能与首次冠状动脉介入治疗ST段抬高型心肌梗死时血流灌注受损有关。GDF-15水平可能是一个用于区分STEMI患者风险的有意义的生物标志物，低心肌梗死溶栓治疗临床试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级组比高TIMI血流分级组的GDF-15水平升高更加明显［11］。非ST段抬高型心肌梗死患者中，GDF-15≥1 200 ng/L较GDF-15<1 200 ng/L的患者更能从侵入性治疗策略获益，可对非ST段抬高型心肌梗死患者进行危险分层，帮助非ST段抬高的ACS患者选择进行早期血运重建或更强化的药物治疗，以降低不良事件的发生率［12］。Zelniker等［13］还首次提出可独立预测非ST段抬高型心肌梗死患者心血管死亡和心力衰竭事件发生风险的GDF-15的临床切点（<1 200、1 200~1 800和>1 800 ng/L），帮助早期风险识别。GDF-15也是冠心病患者全因死亡和心血管事件发生的独立危险因子，GDF-15>1 800 ng/L与冠心病患者长期主要心血管不良事件及全因死亡率的发生显著相关［14］，为ACS全球注册研究（Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE）危险评分增加预测信息［15］。GDF-15水平越高，心血管死亡、全因死亡及复杂不良结局的发生率随之增高，而升高的GDF-15水平可能会反过来增加全因死亡和主要心血管不良事件的发生风险［16］，并提供了比传统危险因素更大的预后价值，可用来预测ACS患者的死亡和复合心血管事件［17］。GDF-15参与了ACS发生、进展和预后的各个过程，在指导管理决策和发现新的治疗靶点方面的作用尚需进一步探索。
3.心肌肥厚：GDF-15在心肌肥厚中的表现尚存争议。GDF-15是一种抗心肌肥厚的心脏保护调节因子，GDF-15过表达的转基因小鼠可拮抗压力超负荷诱导的心肌肥大，这是通过GDF-15激活Smad2/3和激酶（PI3K和ERK）信号通路实现的［6］。此外，有研究表明，GDF-15可通过一种抑制表皮生长因子受体反激活的新途径阻断去甲肾上腺素诱导的心肌肥厚，从而以一种独立于Smad的方式减轻肥大反应［18］。然而，也有研究表明，GDF-15通过激酶PI3K和ERK以及转录因子R-SMAD1介导肥大信号，有促心肌细胞肥大作用［19］。总之，GDF-15的促肥厚作用和抗肥厚作用提示GDF-15在心脏肥厚反应中的介导作用取决于环境条件，有待进一步研究。
4.心房颤动：GDF-15与心房颤动及其相关并发症密切相关，可能成为心房颤动不良预后的潜在危险因素［20］。高水平的GDF-15是心房颤动大出血、死亡和卒中的危险因素，GDF-15水平1 200 ng/L组、1 200~1 800 ng/L组、>1 800 ng/L组的卒中、大出血和死亡的年发生率依次增加，且GDF-15提供的预后信息独立于临床特征和临床风险评分，不受左心室容积等的影响［21, 22］，将GDF-15与预测心房颤动患者卒中的潜在危险因素和临床因素（年龄、体重指数、性别、心房颤动类型及其持续时间、糖尿病、血管疾病、既往病史等）结合，可为心房颤动提供更准确的预后信息［23］。在非瓣膜性心房颤动患者中，GDF-15升高表明发生左心房/左心耳血栓的风险显著增加［24］。因此，在识别非瓣膜性心房颤动患者左心房/左心耳血栓发生方面，GDF-15可能是除经食管超声心动图探查外的一种潜在有用的辅助手段［24］。GDF-15还可能参与心房颤动和风湿性心脏病患者心房纤维化的发生和维持，其表达水平与心肌纤维化程度呈正相关［25］，因而GDF-15可能是心肌纤维化治疗靶点，但还需要进一步研究来发现GDF-15对心肌纤维化的特异性作用。
5.心力衰竭：GDF-15与心力衰竭的发生、发展和预后有关［26］，已被证明是一种有价值的心力衰竭的生物标志物，参与了心力衰竭的病理生理过程，如内皮功能障碍、炎症、细胞凋亡、左心室重构、纤维化等［27］。在心力衰竭患者中，GDF-15水平随着疾病严重程度的增加而升高，还被证明是心力衰竭患者生存和结局的独立生物标志物［28］。Rancho-Bernado研究在对无心血管疾病风险人群进行10年的监测后观察到高GDF-15水平是心血管死亡的预测因素［29］。目前已有21项原始研究纳入了20 920例患者的数据，结果均发现GDF-15是心力衰竭患者全因死亡的一个强预测因子，即使在调整了临床危险因素如年龄、性别、体重指数、糖尿病、高血压、吸烟、左心室射血分数、估算的肾小球滤过率、BNP、hs-CRP、阿司匹林和利尿剂使用后，GDF-15水平升高与全因死亡风险增加仍存在较强的相关性［30］。连续测定心力衰竭患者GDF-15基线和随访12个月后的水平，并对其分别进行生存分析，也显示可预测全因死亡率［31］。将GDF-15和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）联合检测，ROC曲线显示NT-proBNP/GDF15比值对于区分射血分数保留和射血分数减低的心力衰竭效能优于单独应用NT-proBNP、GDF-15、高敏肌钙蛋白T和生长刺激表达基因2蛋白的诊断效能［32］。因此，将GDF-15用于辅助心力衰竭的疾病诊治和病程管理，有望改善心力衰竭患者的诊治流程。
6.其他心血管疾病：GDF-15对其他心血管疾病的诊断及预后也有一定的价值，如先天性心脏病［33, 34］、冠状动脉旁路移植术［35］、主动脉瓣置换术［36］等心脏手术的诊疗和危险分层均具有一定的提示意义［37］。
在过去几年中，GDF-15作为一种有价值的生物标志物在心血管领域得到了越来越多的关注。血清和血浆中的GDF-15的浓度可以通过多种方法进行测定，如酶联免疫吸附法（ELISA）、免疫放射分析法（IRMA）等，但这些方法仅用于科研。近来，罗氏诊断研发了自动化电化学发光夹心免疫分析法检测GDF-15的浓度水平，已通过欧盟认证，在国内尚处于临床试验阶段，未得到广泛应用。相较于hs-CRP和NT-proBNP，GDF-15是一个更强的全因死亡的预测因子，而且是3个指标中唯一一个同时可以预测非心血管疾病死亡和癌症死亡的指标，这也使得GDF-15区别于其他的心肌标志物［38］。由于研究规模和试验方法等不尽相同，GDF-15在不同的心血管系统疾病方面表现出不同的调节作用。有研究表明，GDF-15主要通过抗凋亡、抗肥厚、抗纤维化和抗炎作用具有心脏保护作用；然而，也有研究表明GDF-15浓度的增加也与促凋亡、促肥大、促纤维化和促炎症反应相关。如在动脉粥样硬化患者中，GDF-15就表现为疾病相关的正向保护作用；在ACS和心力衰竭患者中，GDF-15表现为疾病相关的负向进展作用；而在心肌肥厚和心房颤动患者中，表现并不一致，出现相悖的结论。提示GDF-15在心血管疾病中的作用是多方面的、存在争议的，其生物学效应与环境相关，可能随疾病的阶段而变化，这就需要对涉及的确切病理生理机制和具体信号传导路径进行更深入的了解。同时，也体现出GDF-15作为心血管疾病的生物标志物，其特异性较低，故而将其作为诊断指标价值有限；然而，这种心脏特异性的缺乏在预测心血管风险时可能转变为一种优势，因为心血管风险本身是由心脏、外周和全身异常、生活方式、共病和衰老共同决定的，所以如何正确的将GDF-15用于心血管疾病的预防和治疗的决策就变得至关重要。而且，GDF-15与心血管疾病之间的因果关系仍然尚未可知，即GDF-15是心血管疾病的病因还是适应性的生物标志物，亦有待进一步探究。
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