复合树脂充填材料的研发策略和进展

自20世纪60年代复合树脂应用于牙体缺损直接修复以来，材料的组分构成和合成工艺不断发展，因复合树脂具有逼真的美学效果、良好的力学性能和耐磨性能，复合树脂直接粘接修复术已成为牙体缺损治疗的首选方法，其适应证也在不断扩大。1998年美国牙医学会科学事务委员会认为，复合树脂可用于小到中型的Ⅰ、Ⅱ及Ⅴ类洞修复^［1］。2008年我国发表的“复合树脂粘接修复技术规范与效果评价”一文指出，剩余牙体组织具备足够的粘接面积且能充分隔湿即可进行复合树脂修复^［2］。2014年牙体修复学会-欧洲分会发表关于后牙复合树脂修复的指南，认为复合树脂是后牙修复的首选材料，并且不限定洞形尺寸^［3］。同年中华口腔医学会牙体牙髓病学专业委员会发表指南，认为复合树脂可以修复因龋或其他原因造成的牙体硬组织缺损、美学修复、制作全冠的基底修复体以及替换原有的金属修复体^［4］，随后发表的指南与共识细化了不同类型复合树脂的应用范围，强调了复合树脂使用的注意事项^［5］。近年随着复合树脂直接修复材料的发展，可直接充填修复缺损表面的新一代流动树脂、整块充填复合树脂、美学树脂和自粘接树脂等逐步应用于牙体修复，扩大了复合树脂的适用范围，同时对临床操作的要求更趋于精细化^［6］。2018年王晓燕和岳林^［7］从复合树脂直接修复材料发展的角度解析临床技术指南，指出严格的临床操作规范是克服材料性能局限性的保证。学者们围绕牙体组织去腐、粘接、光固化、复合树脂预处理和充填方式等方面进行研究，期望不断加强临床医师对复合树脂粘接修复技术的理解，提高复合树脂的修复效果^{［8, 9］}。

复合树脂在直接充填、间隙关闭、磨损牙修复等方面均有良好的应用效果。循证医学数据显示，后牙复合树脂修复体5和10年的年均失败率分别为1.8%和2.4%，失败原因主要为继发龋和修复体折裂^{［10, 11］}。前牙复合树脂修复效果的Meta分析指出，Ⅲ、Ⅳ类修复体的10年存留率分别为95%和90%，平均年失败率为0.5%和1.0%，美学因素导致的失败较修复体折裂更常见^［12］。另有研究指出，75%的继发龋和60%的牙体折裂发生在直接修复完成的前3年，提示复合树脂修复的技术敏感性对临床长期疗效有较大影响^［11］。复合树脂在固化过程中的聚合收缩，以及由此产生的粘接界面应力是材料本身固有的问题。随着临床应用适应证扩大，对复合树脂承担咬合压力和耐久性亦提出更高要求。为提高临床疗效，延长修复体寿命，除临床操作中有针对性的措施外，从根本上改良复合树脂的材料性能，降低聚合收缩是材料学领域的研究热点；赋予材料新的功能如抗菌性、再矿化以及自修复功能，是从预防继发龋、促进粘接界面和充填材料再修复等角度研发新型复合树脂的重要策略。

一、改良复合树脂组分，控制聚合收缩

复合树脂固化时，基质中的可聚合单体发生聚合反应形成有机交联结构。固化前单体分子间靠范德瓦耳斯力和氢键形成微弱连接，固化后单体分子间双键打开并相互交联，通过共价键形成网状连接，分子间距离从0.3~0.4 mm减小到0.154 mm，复合树脂整体产生体积收缩。复合树脂的固化过程可分为预凝胶阶段和凝胶阶段。在预凝胶阶段，单体交联产生的体积收缩可以通过树脂本身的流动变形来补偿。而在凝胶阶段，单体分子链间形成三维网络结构，树脂失去流动变形能力，即到达凝胶点，进一步聚合产生的体积收缩在复合树脂内部以及修复界面产生收缩应力。长时间的收缩应力可破坏修复体的边缘封闭，导致术后敏感、继发龋以及修复界面脱粘接等并发症。

基质单体的结构决定了复合树脂的聚合机制，是影响复合树脂聚合收缩的关键因素。对基质单体进行改性是控制聚合收缩的首要考虑，例如合成双酚A-二甲基丙烯酸酯（bisphenol A-glycidyl methacrylate，Bis-GMA）衍生单体、大相对分子质量单体、开环聚合单体、低收缩应力单体等。目前应用最广泛的复合树脂单体Bis-GMA固化后的体积收缩率可达2.6%~7.1%^［13］，通过甲基取代Bis-GMA上的羧基或氟化物取代羟基，合成出黏度较低的Bis-GMA衍生单体：丙氧基化Bis-GMA、氟化Bis-GMA，其聚合收缩均较Bis-GMA显著降低。采用大相对分子质量单体可使单位体积中反应官能团（C═C）的数量减少，材料聚合后体积收缩也相应降低，如多功能胆汁酸衍生物和树枝状大分子。丙烯酸液晶单体的相对分子质量高于Bis-GMA，聚合时的结构从有序变为无序，棒状结构发生弯曲产生膨胀，可弥补聚合体积收缩。利用单体分子的开环聚合，膨胀单体内的环状结构开环后增加的长度可抵消共价键形成后缩短的距离，如螺环原碳酸酯类单体和环氧基单体。基于环氧硅氧烷单体的树脂Filtek^TM Silorane，其聚合收缩率不超过1.0%，但此类树脂不能与甲基丙烯酸酯类粘接剂形成化学性结合，需要硅氧烷类粘接剂，限制了其临床应用^［14］。此外，采用低收缩应力单体，如逐步聚合减少应力的巯基-烯丙基单体，以及在Filtek Bulk Fill树脂中引入的带加成断裂链转移基团的烯丙基硫醚类单体，可有效降低树脂材料的聚合收缩应力^［15］。

添加无机填料可以减少复合树脂单位体积中可聚合双键的数量，是降低聚合收缩的有效方法。通过填料的表面改性，将纳米凝胶接枝到无机填料表面形成弹性层，弹性层的变形效应也可降低收缩应力^［16］。还可以通过优化填料结构，添加纳米颗粒调节分子间的距离和填料含量，或添加纳米纤维形成纤维网络以降低聚合收缩^［17］。

根据国内外临床操作指南，控制在2 mm内的分层充填通过减小C因素，可以最大限度地减少收缩应力的不良影响^{［3, 4, 5］}。口腔环境的温度和湿度上升可缩短预凝胶阶段的持续时间，降低树脂流动变形对聚合收缩的补偿能力，增加聚合收缩，因此使用橡皮障能减少口腔环境对修复材料的影响。改变光固化方式，如软启动模式通过推迟凝胶点的出现，也可以降低收缩应力，但会导致双键转化率降低，影响材料的力学性能。

二、抑菌抗黏附，预防继发龋

口腔抗菌材料可以通过杀灭细菌或防止细菌黏附，抑制菌斑生物膜的形成，减少继发龋的发生。在复合树脂抗菌性能方面，学者们对添加的抗菌成分进行研发和改进，主要包括释放性抗菌剂和接触性抗菌剂。

在树脂体系中添加的释放性抗菌剂有氯己定、苯扎氯铵、纳米银以及生物膜抑制剂等。以纳米银为例，它通过保留Ag离子固有的抗菌作用，以及纳米级别颗粒氧化为Ag离子过程中生成的活性氧和自由基，共同提高复合树脂的抗菌性能。但由于复合树脂长期处于口腔湿润环境，抗菌效能随着抗菌剂的溶出而减少甚至丧失。为延长抗菌剂的作用时间，Stewart等^［18］利用奥替尼啶双盐酸盐抗菌剂的两亲性，与二氧化硅前体作用合成抗菌剂-二氧化硅共组装颗粒，有效提高药物的负载量、延长释放时间并将其应用于粘接剂。但释放性抗菌剂不仅可使细菌产生耐药性，还会影响树脂的聚合特性和物理化学性能。

目前在复合树脂中添加的接触性抗菌剂主要为季铵盐。Imazato等^［19］最初将季铵盐与甲基丙烯酸酯共价结合得到甲基丙烯酰胺氧十二烷基溴吡啶（methacryloyloxydodecylpyridinium bromide，MDPB），并将其引入复合树脂和粘接剂。MDPB通过与细菌直接接触发挥灭活作用，单体的阳离子吸附带负电荷的细菌，干扰细胞膜的电平衡，破坏细胞膜导致细菌死亡^［20］。已合成的季铵盐基树脂材料还有甲基丙烯酸二甲氨基十六烷基酯（quaternary ammonium dimethylaminohexadecyl methacrylate，DMAHDM）、季铵盐聚乙烯亚胺等。另有学者在甲基丙烯酸酯单体中引入非季铵盐型呋喃酮和噻唑环等杂环抗菌基团，如用丙烯酰氯和呋喃酮衍生物反应合成的5-丙烯酰氧基-3，4-二氯呋喃酮，加入复合树脂中发挥接触性抗菌作用^［21］。

接触性抗菌剂使复合树脂具有一定的长效抗菌性，但唾液蛋白可在材料表面形成获得性膜，阻碍材料表面与细菌的接触，导致抗菌性能降低。Zhang等^［22］将驱蛋白剂2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱（2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine，MPC）加入复合树脂，MPC可以形成超亲水性表面阻碍获得性膜，有效降低蛋白和细菌在复合树脂表面的吸附量。将MPC和DMAHDM加入复合树脂中有协同抑菌效应。由于季铵盐结构中的长烷基支链可降低聚合物链段间的相互交联，MPC的亲水性可使复合树脂的吸水率上升，影响复合树脂的力学性能和长期使用^［23］。另外，具有抑制变形链球菌黏附功能的疏水性硅树脂也被应用于抗菌树脂的研究。

由此可见，赋予复合树脂有效的抗菌性及抗蛋白黏附性，进一步提高聚合物的交联密度，降低树脂的亲水性，使复合材料具有长效稳定的抗菌性能，同时不影响其物理化学性能，是抗菌复合树脂的研究重点。

三、促进再矿化生物活性，建立牙体修复界面防御机制

再矿化生物活性树脂通过在无机填料中引入生物活性颗粒提供外源性矿化离子源，补偿龋损早期的脱矿，诱导修复界面混合层中脱矿暴露的胶原纤维再矿化和树脂层吸水降解薄弱区域的再矿化。生物活性填料包括硅酸盐、磷酸钙盐、生物活性玻璃、无定形磷酸钙（amorphous calcium phosphate，ACP）、纳米羟基磷灰石和纳米氟羟基磷灰石等。

ACP是由Ca²⁺和PO₄^3-形成的无定形相前体，ACP改性的生物活性树脂释放过饱和矿化离子，可促进脱矿牙体组织再矿化。在人体原位模型中，纳米ACP（nano ACP，nACP）复合树脂在口腔环境中有良好的抑龋作用，可降低釉质矿化物的损失量^［24］。目前已有含ACP的窝沟封闭剂应用于临床^［25］，但ACP与树脂单体的化学结合尚不理想，导致其力学强度降低，这是ACP改性树脂临床转换的瓶颈^［26］，后续诸多研究通过调整磷酸钙填料比、对磷酸钙进行硅烷化处理、减小磷酸钙颗粒粒径等措施改善ACP的力学性能。

牙本质非胶原蛋白（non-collagenous proteins，NCP）富含聚羧酸或磷酸基团和阴离子结构域，在生物矿化过程中可稳定ACP矿化前体，与胶原纤维分子特定位点结合发挥模板调控作用，介导生物矿化。聚天冬氨酸稳定形成的液相ACP，通过毛细作用被吸入胶原内部逐步转化为有序的羟基磷灰石结构^［27］。聚丙烯酸和多聚磷酸盐联合使用时，聚乙烯基膦酸或三偏磷酸钠模拟生物矿化中NCP的功能，形成矿化模板，将聚丙烯酸稳定的nACP诱导渗入胶原内相应位点沉积，形成有序排列的纤维内矿化，在结构和功能上高度仿生天然矿化胶原^{［28, 29］}。此外，羧甲基壳聚糖（carboxymethyl chitosan，CMC）、酪蛋白磷酸肽、合成多肽等多种类似物也具备再矿化诱导性能^［30］。Wang等^［31］研究CMC相对分子质量及浓度对稳定ACP和诱导胶原支架仿生矿化的影响，结果提示NCP精细调控仿生矿化具有可行性，在牙本质再矿化及牙本质脱敏等领域具有应用价值。Niu等^［32］发现阳离子聚电解质聚丙烯氯化铵也可稳定ACP矿化前体、诱导纤维内矿化，并提出渗透压电荷双平衡理论，认为诱导纤维内矿化的关键可能在于NCP的相对分子质量和胶原纤维的半透性。Zhang等^［33］将树枝状聚酰胺-胺作为成核模板与nACP复合树脂材料结合具有良好的促矿化效果，在加入均苯四甲酸二甲基丙烯酸甘油酯和乙氧基化双酚A二甲基丙烯酸酯后可重复吸收并释放钙、磷离子，保持释放离子和中和酸的能力。

目前，已证实生物活性树脂材料可促进脱矿牙本质再矿化，中和酸性环境，减少纳米渗漏、水解反应和基质金属蛋白酶活性，并有一定的抗菌能力。但大部分研究为体外研究，口腔环境的离子浓度、pH值、温度等对材料性能的影响仍有待证实。研究提示，在矿化离子源的基础上加入NCP替代物，实现真正的仿生矿化，获得力学性能稳定的促再矿化生物活性复合树脂，是实现临床转化的突破口。

四、提高自修复效率，降低材料断裂风险

Alvanforoush等^［34］比较1995至2005和2006至2016年两个阶段的复合树脂直接修复效果，发现修复体折裂导致的修复失败率从28.84%上升至39.07%，是修复失败的首要原因。热应力或机械应力集中可形成微裂纹，导致修复失败。自修复高分子材料是一种具有自我识别和自动修复微裂纹功能的智能材料，能通过特定机制重新填补微裂纹，修复基体损伤，达到仿生自修复的效果。将包裹有自修复单体的微胶囊引入高分子材料基体内部是较成熟的做法。2001年，White等^［35］首次制备了以双环戊二烯单体为芯材，脲醛树脂为壁材的微胶囊，并将其与粉末状的Grubbs催化剂同时加入环氧树脂基质，当微裂纹扩展使微胶囊破裂时，双环戊二烯释放与催化剂反应，将裂纹面重新粘合。2010年，Wertzberger等^［36］首次将微胶囊模型引入复合树脂，发现可获得57%的自修复效率，同时不改变复合树脂的力学性能。理想的微胶囊应保证在混入基质的过程中不破损，在微裂纹扩展过程中及时破裂释放自修复液。

目前自修复复合树脂的临床转化受到很多限制。首先，微胶囊型自修复树脂只能实现单次修复，无法在同一裂纹处多次修复。其次，催化剂和微胶囊引入复合树脂后可带来潜在毒性，而较为安全的基于酸碱反应模式的自修复树脂的修复效率并不乐观。第三，胶囊与基质的结合力以及胶囊壁材料的强度需精准设定，以进一步提高微胶囊的破裂率。第四，微裂纹的出现具有随机性，但目前的技术尚无法将微胶囊与基体完全混合均匀，且微胶囊可发生团聚现象，影响自修复效果。如何通过改进微胶囊的组分和含量平衡自修复树脂的力学性能、提高自修复效率及安全性是未来研究的重点，也是临床转化需解决的要点。

五、结语

在复杂的口腔环境中，复合树脂不仅要抵御细菌的侵袭，还面临来自宿主的生物降解。各种新型树脂在获得稳定功能的同时保证临床应用性能，依旧是转化应用的关键。随着技术的成熟，合成多功能复合树脂并提高其性能始终是口腔高分子材料的研究热点。国内学者为兼容复合树脂的多项功能进行了多种尝试。Cheng等^［37］合成含有二甲基丙烯酸季铵盐、纳米银及nACP的抗菌和再矿化双重功能复合树脂，其能保持良好的力学性能和抗菌能力。Chen等^［38］将MPC加入微胶囊自修复复合树脂中，在实现抗菌自修复双重功能的同时不影响材料的力学性能。Wu等^［39］将含季铵盐抗菌单体、无定形磷酸钙纳米颗粒以及微胶囊共混到复合树脂中，在一定程度上实现了复合树脂的抗菌、再矿化、自修复三重功能。在通过组织工程手段实现受损牙体硬组织再生或全牙再生之前，复合树脂充填修复仍然是修复牙体缺损的重要手段。因此，研发出能满足美观需求、承载咬合压力、有较小聚合收缩，并能抵抗化学和生物降解，具有长期耐久性的多功能复合树脂充填材料，是未来研究的思路。