转移性去势抵抗性前列腺癌的早期诊断及治疗
2018年Z1期
中华泌尿外科杂志，第39卷第Z1期 第1页-第4页
薛文彬,杨璐,黄煜,曹德宏,刘振华,柳良仁,魏强
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前列腺癌是目前男性泌尿系统中最常见的恶性肿瘤。由于环境和遗传因素的影响，不同国家及人群的发病率并不相同[1]。在欧美国家，前列腺癌的发病率在男性恶性肿瘤中列第1位，早期确诊率为80%～85%[2]。美国前列腺癌的病死率在男性恶性肿瘤中居第2位[3]。我国由于地域差异，检出的前列腺癌大多数都为晚期，并且多数患者在确诊时已出现骨转移[4,5]。对于晚期前列腺癌，雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy，ADT)是一种重要的治疗手段。ADT治疗初期可明显有效地控制前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)水平，使病情得到控制和改善。但经过18～24个月中位缓解期后，肿瘤细胞对ADT治疗逐渐产生耐受，疾病进展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)，在这个阶段患者的中位生存期大约只有12个月[6]。传统ADT治疗主要包括手术去势和化学去势来抑制睾酮的分泌和使用抗雄激素的药物来阻断雄激素与其受体的结合[7]，从而抑制疾病的进展。但在CRPC患者体内，传统ADT治疗不能阻断肾上腺和前列腺癌细胞中的雄激素合成，导致在睾酮水平较低的情况下，雄激素受体(androgen receptor，AR)仍然处于激活或过呈表达状态，使下游靶基因可以继续进行转录翻译，从而使体内雄激素水平升高，刺激前列腺癌细胞生长[8]。在CRPC患者中，超过84%的患者在确诊时发现存在肿瘤转移，也就是转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)。相较于未转移的前列腺癌患者，mCRPC患者的预后更差。
早期诊断出患者已进入CRPC阶段，甚至是mCRPC阶段，对患者的治疗及预后都有重要意义。2016版欧洲泌尿外科协会(European Association of Urology，EAU)指南中[9]，对CRPC的诊断标准为：①血睾酮达到去势水平；②间隔1周连续3次PSA上升，且比最低值升高超过50%，PSA>2 ng/ml；③影像学检查发现≥2处骨转移病灶或符合实体肿瘤评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RESIST)的软组织病灶增大。也就是在去势水平下，患者出现生化进展或影像学进展其中一项，即可诊断为CRPC。相较于2013版EAU指南，诊断CRPC并不再考虑是否撤换抗雄治疗。
究其原因，我们发现在mCRPC阶段，传统抗雄治疗对于患者的无进展生存期(progression-free survival，PFS)没有明显改善。TERRAIN研究[10]比较了传统抗雄药物比卡鲁胺与恩杂鲁胺对mCRPC患者的安全性和有效性，结果显示比卡鲁胺的中位PFS仅5.8个月，相较恩杂鲁胺的15.7个月，差异有统计学意义(HR 0.44，95%CI 0.34～0.57，P<0.000 01)。一项国际多中心的随机双盲对照试验(COU-AA-302)[11]结果同样提示接受泼尼松治疗的mCRPC患者中位PFS仅8.3个月。此外，在TERRAIN研究中，mCRPC患者使用比卡鲁胺后PSA的反应率为21%；同时在COU-AA-302研究中，泼尼松组的PSA反应率也仅为24%。此外，一些小样本的研究也得出了同样的结果[12,13,14]。在这些研究中，传统抗雄药物的PSA缓解率仅为4%～23%，持续时间为3.6～4.8个月。在传统抗雄药物治疗mCRPC不理想的情况下，更换二线用药是否可以得到较为理想的效果呢？一系列的研究结果表明，即使换用传统抗雄治疗，PSA的缓解率也仅为35%～40%[15]。通过上述研究，可以看出在前列腺癌患者进展为mCRPC阶段后，继续使用传统抗雄或更换二线抗雄治疗，对mCRPC患者病情的控制并未取得理想的效果。也有学者对mCRPC撤除抗雄治疗进行了研究[16,17,18]，发现即使撤除抗雄治疗，对mCRPC患者的PSA缓解率也仅为14%～75%，持续时间<6个月。说明撤除抗雄治疗不再是一种干预方法，更不是治疗mCRPC所需的措施，这也是前列腺癌临床试验工作组2016的最新意见[19]。因此，在2014版的EAU指南中，已经不再将是否撤换抗雄治疗作为诊断mCRPC的标准之一。一旦发现符合诊断标准的证据，不再需要考虑是否撤换了抗雄药物即可诊断为CRPC。
对于前列腺癌患者来说，早期确诊或判断疾病是否已进入了CRPC阶段是很重要的。Crawford等[20]提出及时进行影像学检查可尽早确诊疾病程度或确定转移病变。对新诊断的患者，当满足PSA>10 ng/ml或Gleason评分>7分或直肠指检可扪及病变中的2项时，就需要考虑进行影像学检查。对生化学复发的患者，当PSA在5～10 ng/ml时进行首次扫描，如果既往扫描结果提示阴性，则当PSA达到20 ng/ml时进行第2次扫描，以后每次PSA水平倍增时均进行扫描。而对于已经进入CRPC阶段的患者来说，当PSA≥2 ng/ml时就需要进行首次扫描；如果既往扫描提示阴性，当患者PSA上升到5 ng/ml时进行第2次扫描，以后每次PSA倍增时进行扫描。对怀疑发生了转移的CRPC患者来说，新分子影像学技术是目前广泛应用的方法。一项对中国患者的研究结果证实[21]，99Tcm-PSMA SPECT/CT对前列腺癌原发灶或转移灶的检测敏感性为72.7%，特异性为100.0%。
Tombal等[22]的研究结果显示，CRPC患者中83.8%存在骨转移，44.7%存在骨痛症状。Berruti等[23]纳入200例患者进行研究，结果显示CRPC中骨转移患者占88.5%，骨相关事件发生率为43.0%。mCRPC相较于未发生转移的前列腺癌来说，侵袭性强，预后较差。未发生转移的前列腺癌患者5年生存率可达100%[24]，而mCRPC患者的5年生存率仅30%[25]。不仅如此，mCRPC患者的治疗费用也高于未转移前列腺癌患者[26]。美国一项前列腺癌治疗费用研究结果显示[27]，前列腺癌患者死亡前1年的花费为93 363美元，约是患者诊断后第1年治疗费用的4倍，其中发生骨转移是费用增加的主要因素之一。因此，对于mCRPC患者更应及早发现、及早诊断、及早治疗。
目前，有多种治疗方法可以延长mCRPC患者的生存时间[28]，包括新型内分泌治疗(醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺)，细胞毒类化疗(多西他赛、卡巴他赛)，免疫治疗(Sipuleucel-T疫苗)，放射性治疗(二氯化镭233)。全球三期随机对照试验结果均表明醋酸阿比特龙和恩杂鲁胺[29]可有效延长化疗前和化疗失败后mCRPC患者的生存期。首个被批准的用于治疗mCRPC的化疗药物是多西他赛[30]。T细胞免疫疗法是目前全球唯一可用来治疗前列腺癌转移的免疫疗法[31]。二氯化镭233也已经获得批准在欧美国家上市[32]。
免疫治疗中Sipuleucel-T疫苗是首个获得美国食品药品监督管理局批准用来治疗CRPC的免疫制剂。它主要是通过激活免疫细胞，以存在于前列腺组织内的前列腺酸性磷酸酶(prostatic acid phosphatase，PAP)为靶点，通过自身免疫反应杀死肿瘤细胞，延长患者的生存时间[33]。但免疫治疗的成本高昂，并且需要与化疗结合，这都是需要解决的问题[34]。多西他赛通过作用于前列腺癌细胞的微管来阻碍细胞的有丝分裂，从而诱导细胞凋亡，提高CRPC患者的生存时间[35]。但在多西他赛杀死肿瘤细胞的同时，也会破坏正常组织的细胞，因此在使用时需要注意其局限性。镭-223是一种新型的治疗mCRPC的放射性药物，通过释放镭-223α亲骨粒子来影响患者骨质代谢[36]。
细胞色素P450 17-α脱羟基酶(CYP17)是人体内雄激素合成中的限速酶，在mCRPC患者雄激素高表达的过程中起到重要作用。而醋酸阿比特龙可以不可逆地抑制这种关键酶，从而阻断患者体内的雄激素合成，促进前列腺癌细胞的凋亡[37]。Attard等[38]纳入了21例对多重激素治疗抵抗、未行化疗的前列腺癌患者，予阿比特龙治疗，治疗期间评估各时点的睾酮、脱氢表雄酮和雄烯二酮水平均低于检测敏感低限值。Efstathiou等[39]纳入57例mCRPC患者并给予阿比特龙治疗。通过抑制雄激素合成，阿比特龙将mCRPC患者血液和骨髓中的睾酮降至检测不出的水平，并且该水平在治疗结束后依然持续。一项针对病情较轻的、未化疗的mCRPC患者的研究结果表明，阿比特龙联合泼尼松可以显著延长中位生存期至53.6个月，与单用泼尼松者相比，联用阿比特龙者可以显著延长总生存期(overall survival，OS)11.8个月。另一组试验针对出现轻度症状、轻度疼痛，以及同时PSA≥80 ng/ml或Gleason≥8分这其中某一情况的mCRPC患者进行研究，结果依旧显示使用阿比特龙联合泼尼松的患者中位生存期为31.2个月，比单用泼尼松组延长OS 2.8个月。说明对进入mCRPC的患者来说，尽早使用阿比特龙可有效抑制病情进展，改善患者症状。
目前有关阿比特龙的主要临床证据是两项国际多中心、双盲随机对照试验，分别针对化疗失败后(COU-AA-301研究)[40]和未化疗(COU-AA-302研究)的mCRPC患者。在COU-AA-301研究中，主要对比了阿比特龙联合泼尼松和单用泼尼松治疗化疗失败的mCRPC的患者，结果显示联合治疗可降低26%死亡风险，OS延长3.6个月，PSA缓解率提高了24%。COU-AA-302研究纳入未接受化疗的症状较轻的mCRPC患者，分别予阿比特龙联合泼尼松和单独泼尼松治疗，结果表明阿比特龙联合泼尼松治疗比单独泼尼松治疗降低了死亡风险21%，OS延长5.2个月，FPS延长8.2个月。Rathkopf等[41]更是提出阿比特龙对未化疗的mCRPC患者可提高PSA缓解率68%。
由于大多数mCRPC患者存在骨转移，并且因此造成一系列临床并发症，如病理学骨折、骨痛、骨髓抑制和高钙血症，这都大大降低了患者的生活质量，同时造成了严重的疾病负担[42]。COU-AA-301研究结果显示，阿比特龙联合泼尼松比单独泼尼松治疗更能够有效延迟骨转移相关并发症的出现时间(301 d与150 d，P＝0.0006)。同时显著延缓疼痛强度进展，疼痛复发的比例也更低，从而实现延缓无症状生存时间。另外，也相应降低了由于骨转移产生的经济负担。
COU-AA-301研究同时利用前列腺癌功能评估问卷(FACT-P)来评估mCRPC患者的生活质量[43]。结果显示，接受阿比特龙联合泼尼松的患者FACT-P总分提高的比例与单独泼尼松治疗的患者比较有显著提高(48%与32%，P<0.0001)。而患者FACT-P总分开始恶化的中位时间，阿比特龙联用组也显著长于单独泼尼松治疗组(59.9周与36.1周，P<0.0001)。另外在生活质量改善的中位时间上，阿比特龙联用组也显著短于单独泼尼松治疗组。这些结果表明，阿比特龙在改善mCRPC患者生活质量上具有显著的效果。COU-AA-302研究在未接受化疗的mCRPC患者中，也得出了同样的结果[44]。阿比特龙联用组患者的无疼痛进展时间明显长于单用泼尼松治疗组(26.7个月与18.4个月，P＝0.049)。阿比特龙联用组FACT-P总分开始恶化的中位时间也显著长于单用泼尼松治疗组(12.7个月与8.3个月，P＝0.003)。
目前，前列腺癌的患病率在逐年提升，尤其是晚期进入mCRPC阶段后预后差、死亡风险高，给患者造成巨大的身体损伤和经济负担。因此，在临床工作中，当发现前列腺癌患者有进展为CRPC的证据时，无需考虑是否撤换抗雄治疗，都应尽早进行干预。