复杂嗜铬细胞瘤临床诊治的关键问题
2018年5期
中华泌尿外科杂志，第39卷第5期 第325页-第328页
李汉忠,邓建华
参考文献
[1] Guerrero MA, Schreinemakers JM, Vriens MR，et al. Clinical spectrum of pheochromocytoma[J]. J Am Coll Surg，2009，209：727-732.
[2] Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G，et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab，2014，99：1915.
[3] Drénou B, Le Tulzo Y, Caulet-Maugendre S，et al. Pheochromocytoma and secondary erythrocytosis: role of tumour erythropoietin secretion[J]. Nouv Rev Fr Hematol，1995，37：197-199.
[4] 邓建华，李汉忠，严维刚．膀胱副神经节瘤诊治特点分析[J]，中华泌尿外科杂志，2011，4：249-253.
[5] Li L, Zhu W, Fang L，et al. Transthoracic echocardiographic features of cardiac pheo- chromocytoma: a single-institution experience[J]. Echocardiography，2012，29：153-157.
[6] Favier J, Amar L, Gimenez-Roqueplo AP. Paraganglioma and phaeochromocytoma: from genetics to personalized medicine[J]. Nature Review Endocrinol，2015，11：101-111.
[7] Neumann HP, Pawlu C, Peczkowska M，et al. Distinct clinical features of paraganglioma syndromes associated with SDHB and SDHD gene mutations[J]. JAMA，2004，292：943-951.
[8] Tong AL, Zeng ZP, Li HZ，et al. von Hippel-Lindau gene mutation in non-syndromic familial pheochromocytomas[J]. Ann N Y Acad Sci，2006，1073：203-207.
[9] 文进，李汉忠，纪志刚，等.3D腹腔镜手术治疗肾上腺嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的临床研究[J]．中华泌尿外科杂志，2015，36：511-513.
[10] Kassim TA, Clarke DD, Mai VQ，et al. Catecholamine-induced cardiomyopathy[J]. Endocr Pract，2008，14：1137-1149.
[11] Vanderveen KA, Thompson SM, Callstrom MR，et al. Biopsy of pheochromocytomas and paragangliomas: potential for disaster[J]. Surgery，2009，146：1158-1166.
[12] Biggar MA, Lennard TW. Systematic review of phaeochromocy-toma in pregnancy[J]. Br J Surg，2013，100：182-190.
[13] Lenders JW. Pheochromocytoma and pregnancy: a deceptive connection[J]. Eur J Endocrinol，2012，166：143-50.
[14] Wing LA, Conaglen JV, Meyer-Rochow GY，et al. Paraganglioma in pregnancy: a case series and review of the literature[J]. J Clin Endocrinol Metab，2015，100：3202-3209.
[15] ?ubińska M, Hoffmann M, Jendrzejewski J，et al. Pheochrom-ocytoma during pregnancy- successful surgical treatment[J]．Pol Arch Intern Med，2018，15：4247.
[16] Dell′Aversana S, Coppola M, Balestrieri U，et al. Integrated imaging characterization of adrenal adenoma: false-positive metaiodobenzylguanidine (MIBG) findings of adrenal scintigraphy[J]．Pol J Radiol，2017，4：422-425.
[17] Timmers HJ, Chen CC, Carrasquillo JA，et al. Staging and functional characterization of pheochromocytoma and paraganglioma by 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) positron emission tomography[J]. J Natl Cancer Inst，2012，104：700-708.
[18] 金从军，邵玉军，曾正陪，等. 131I-间位碘代苄胍治疗恶性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的临床疗效分析[J]. 中华泌尿外科杂志，2015，36：24-28.
[19] Kotecka-Blicharz A, Hasse-Lazar K, Handkiewicz-Junak D，et al. 131-I MIBG therapy of malignant pheochromocytoma and paraganglioma tumors-a single center study[J]. Endo krynol Pol，2018，
嗜铬细胞瘤/副神经节瘤(pheochromocytoma and paraganglioma，PHEO/PGL)来源于交感和副交感神经链神经嵴的细胞：包括来自肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤和来自肾上腺外的副神经节瘤[1]。嗜铬细胞瘤和大多数胸腔-腹盆腔的副神经节瘤为交感神经来源，产生1种或多种代谢为甲氧基肾上腺素(metanephrine，MN)或3-甲氧基酪胺(3-methoxy tyramine，3MT)的儿茶酚胺[1,2]；头部和颈部的肿瘤为副交感神经来源，通常不产生儿茶酚胺。PHEO/PGL主要引起患者严重高血压等一系列临床症候群，并造成心、脑、肾等严重的并发症。PHEO/PGL占高血压患者的0.2%～0.6%，年发病率约为0.8/100 000人年[2]。嗜铬细胞瘤和副神经节瘤在肿瘤相关的影响、恶性肿瘤的风险和基因检测方面都有所不同。遗传基因筛查可识别约40%的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤[3]。良性肿瘤经手术完整切除即可治愈，恶性肿瘤的治疗非常棘手，对放化疗均不敏感，患者预后差别大。在嗜铬细胞瘤诊治中还存在很多不足和难点，主要包括：①嗜铬细胞瘤在各地诊治水平差异大。由于对该病认识不足，缺乏相关内分泌激素及核素检查手段，嗜铬细胞瘤在很多医疗机构不能被诊断和治疗，误诊误治率高。②嗜铬细胞瘤手术风险高、难度大，正确的围手术期处理及手术方式至关重要，但部分医院对此经验不足，在未进行术前α受体阻滞剂药物准备或脏器功能未改善的情况下仓促手术从而导致手术风险明显增加，严重时危及患者生命。因此，亟需大力提高基层医院的嗜铬细胞瘤诊治水平，完善和推广嗜铬细胞瘤的诊疗规范。③恶性嗜铬细胞瘤的治疗是嗜铬细胞瘤诊治中的难点。恶性肿瘤的异质性高，肿瘤进展和对治疗的反应个体差异大，131I-间碘苄胍(meto-Iodobenzyl-guanidine，MIBG)和化疗是目前常用的治疗手段，但有效率仅为50%～70%。因此，研究和规范恶性嗜铬细胞瘤的诊疗，对改善患者的生活质量及延长生存期具有重要意义。目前在复杂嗜铬细胞瘤的诊治过程中，以下一些关键问题需要我们重视。
嗜铬细胞瘤患者常有"6H"表现：高血压(Hypertension)、头痛(Headache)、心悸(Heart palpitations)、多汗(Hyperhidrosis)、高代谢状态(Hypermetabolism)、高血糖(Hyperglycemia)。高血压可以表现为持续性高血压、间断发作性高血压、持续性高血压间断加重，发作期可有严重的血压升高，收缩压甚至在200 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)以上，而且会伴有压榨样头痛、冷汗、心悸、呼吸困难、乏力、面色苍白等症状[1]，体型多消瘦，或并发糖尿病。PHEO/PGL临床表现有多样性、易变性和突发性等特点，可累及心血管系统、内分泌系统、神经系统、消化系统以及泌尿系统等，患者可能因一些疾病如高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌炎、糖尿病、消化性溃疡和一些症状如心悸、头痛、眩晕、视物模糊、腹痛、消瘦厌食以及精神症状等首诊，被予以降血压、放置心脏支架、降糖、抑酸及抗溃疡对症治疗数月甚至数年。
临床医生需要仔细甄别一些隐匿的症状，尤其是年轻的高血压患者，通过详细地询问病史，想到存在嗜铬细胞瘤可能，结合内分泌检查和影像学检查来确诊。PHEO/PGL还有一些少见的隐匿症状如直立性低血压(可能反映低血浆容量)、视乳头水肿、体重减轻、多尿、烦渴、便秘、红细胞沉降率升高、胰岛素抵抗、高血糖、白细胞增多、精神障碍，罕见情况下还可能出现促红细胞生成素产生过多引起的继发性红细胞增多症[1,3]。膀胱副神经节瘤的患者较为特殊，除高血压症状外，还有排尿性晕厥、心悸、大汗、血尿等表现[4]。一些体积较大的嗜铬细胞瘤，要与肾上腺皮质癌、肾肿瘤、黏液瘤、神经母细胞瘤、胃肠间质瘤、横纹肌肉瘤等鉴别，这不仅需要医生有扎实的临床基本功，而且需要儿茶酚胺代谢产物检测，CT、MRI、彩色多普勒超声、核素等定位定性检查及消化内镜的辅助诊断。肾上腺外副神经节瘤分布广泛，从头颈部到盆底均可发病，术前定位困难，易漏诊多发病灶，需要多种手段联合定位诊断。部分罕见的心脏副神经节瘤[5]、腹主动脉旁Zuckerkangdl体副神经节瘤，要通过99mTc-奥曲肽SPECT/CT和68Ga-DOTATATE PET/CT显像来诊断。
既往嗜铬细胞瘤有"10%肿瘤"之称，有单中心资料显示，发生在双侧肾上腺占7%，发生在肾上腺外占29%，恶性嗜铬细胞瘤占13%，儿童嗜铬细胞瘤占3%，家族遗传性占8%，功能静止性占5%，多发嗜铬细胞瘤占6%，复发占7%，偶发占4%。嗜铬细胞瘤累及器官多，有多个遗传综合征以及VHL、RET、NF-1、SDHB、SDHD、SDHC、SDHAF2、TMEM27、HRAS、MAX、EPAS1、PHD1、PHD2、IDH1、MDH2和KIF1Bβ、FH等基因与之相关[2,6]。某些综合征疾病如von Hippel-Lindau病(VHL)、多发性内分泌瘤2型(MEN2)、神经纤维瘤病1(NF1)或遗传性副神经节瘤的患者可出现与嗜铬细胞瘤不相关的肿瘤，包括肾癌、甲状腺髓样癌或其他癌症。相比于散发性肿瘤，遗传性儿茶酚胺分泌瘤患者通常更年轻，其出现概率在有家族遗传史、大体积肿瘤、多发性或副神经节瘤的患者中更高[2]；SDHB基因突变携带者在诊断或随访期间具有恶性嗜铬细胞瘤的高风险[7]；基因筛查可对临床工作尤其是早期诊断有所帮助。目前需要探讨的基础研究问题依然很多，需要建立嗜铬细胞瘤的临床资料数据库，以及患者的血和组织标本库，为嗜铬细胞瘤进一步的临床和基础研究奠定良好的基础。要利用有关VEGF、HIF、mTOR等信号通路改变的研究结果[8]，将靶向药物治疗应用于临床实践；还需要对嗜铬细胞瘤的发病机制进行广泛且深入的基础研究，除建立人嗜铬细胞瘤细胞的原代培养外，应该从遗传学、表观遗传学、信号通路及靶向药物等方面进行系统研究。
嗜铬细胞瘤产生的高儿茶酚胺血症对患者的影响包括以下几个方面：首先是对血压的影响最大，严重心脑血管意外事件并不鲜见；其次是儿茶酚胺心肌病对心脏功能和结构的损害；第三是巨大肿瘤的占位效应对周围器官造成挤压；少数PHEO/PGL有恶性侵袭转移的可能。患者阵发性高血压的发生率为25%～40%；持续性高血压的发生率约为50%，其中50%有阵发性加重；合并体位性低血压者约占70%[2]；少数患者血压正常。手术切除肿瘤是最有效的治疗方法之一，但风险大。近年来，随着外科微创技术和麻醉技术的不断改进，手术死亡率已降至1%～5%[9]。术前行手指甲襞微循环检测、充分的术前药物准备和妥善的围手术期处理是降低手术风险、使手术获得成功的关键。通过服用α受体阻滞剂可改善患者以下情况：①症状方面，头痛、多汗、心悸、震颤、恶心、呕吐、腹痛和胸痛、体重下降、呼吸困难、怕热、便秘、肢体感觉异常、抽搐等好转；②体征方面，高血压(持续性和/或发作性)、体位性低血压、心动过速或过缓、排尿后晕厥、面色苍白、发热等改善；③并发症方面，左心室功能不全、肺水肿、循环性休克、脑血管意外、麻痹性肠梗阻等风险降低。未行术前全身状态调整和并发疾病治疗的复杂嗜铬细胞瘤患者的围手术期死亡率可高达45%，有些肿瘤看似不分泌激素处于"静止状态"，但在麻醉和其他器官手术等应激状态下可诱发高血压危象或休克状态，应引起足够重视。α受体阻滞剂可使血压下降、血管床扩张、血容量逐渐增加，常用的药物为酚苄明，从30 mg/d口服开始，根据血压逐渐加量，至60～120 mg/d方能奏效。一般服药2～4周，患者血压控制正常，血容量恢复，体重增加，肢端皮肤温暖，微循环改善，高代谢症候群及糖代谢异常得到改善后，可考虑手术。高浓度儿茶酚胺对心肌损害造成的儿茶酚胺心肌病在使用α受体阻滞剂及保护心脏治疗后通常可以缓解，心律失常、心力衰竭并肺水肿、心肌梗死及广泛或局灶性室壁运动异常可能得到改善[10]。此类患者术前应准备3～6个月，待心肌损害恢复至较好状态后，再接受手术治疗。儿茶酚胺分泌水平很高的嗜铬细胞瘤在儿茶酚胺心肌病发病时、介入治疗过程中、手术麻醉诱导中、术后容量不足致循环不稳等情况下，发生危及生命的病例屡见不鲜，需要慎重对待[10,11]。除药物准备外，术前需要建立多学科讨论机制，包括泌尿外科、内分泌科、基本外科、麻醉科、ICU、放射科、病理科等在内的多学科协作团队，通过缜密的术前讨论，反复推演复杂嗜铬细胞瘤术中术后可能出现的各种情况，才能够成功处理和救治疑难、高危的嗜铬细胞瘤患者。
目前对于体积不大、周围粘连不重的嗜铬细胞瘤患者，国内已成熟开展腹腔镜嗜铬细胞瘤切除术，3D腹腔镜手术和机器人辅助腹腔镜嗜铬细胞瘤切除术也在逐步开展[9]。一些新技术如图像重建技术、3D模型打印和机器人腹腔镜技术的应用，减少了肿瘤挤压、避免了大血管和重要脏器的副损伤，大大提高了手术的成功率，需要推广使用。当然在大力倡导微创手术的时代，也要有扎实的开放手术功底，一些巨大肿瘤与下腔静脉、腹主动脉、胰腺、十二指肠等相互嵌入，需要开放手术，或腹腔镜手术中转开放手术，这都需要娴熟的基本功来完成这样高风险的手术。复杂疑难病例涉及儿茶酚胺心肌病的识别和心脏功能改善、血压管理、血糖调控、电解质紊乱调整、麻醉配合、血管活性药物使用等诸多方面，在围手术期的管理上，需要百密而无一疏。
妊娠期嗜铬细胞瘤较为特殊，母亲和胎儿病死率均较高，已发表的文献大多为病例报告，其最佳治疗方案尚在探索之中。应当以α受体阻滞剂开始内科治疗，如有必要，之后再给予β肾上腺素受体阻滞剂，一般认为酚苄明对胎儿是安全的[12]。对手术干预的时机存在更多争议，一些研究者推荐，如胎儿尚不能在子宫外存活(<24孕周)则行终止妊娠及手术治疗，胎龄更大则行药物治疗，可在胎儿近足月时同时行剖宫产和肿瘤切除术[13]。应避免自然临产和分娩，因为剖宫产比阴道分娩的产妇死亡风险更低[14,15]。
PHEO/PGL是罕见的神经内分泌肿瘤，首选治疗是手术切除。在原发性肿瘤完全切除后，PHEO/PGL患者有肿瘤复发转移的风险。对于术后随访，建议对所有PHEO/PGL患者尽可能进行基因检测；每年检测血浆或尿液儿茶酚胺以筛查局部或转移性复发，以及新发肿瘤；对高危患者(年轻患者和遗传性疾病、大体积PHEO/PGL患者)应每6个月随访1次。所有接受治疗的PHEO/PGL患者应至少随访10年[2]。术后随访中，对于双侧嗜铬细胞瘤，除监测血压外，还要注意肾上腺皮质激素的检测，必要时主动补充糖皮质激素的生理需要量；对于形态不规则、体积巨大、SDHx基因突变阳性、免疫组化染色检查提示增殖活跃的患者要定期行MIBG显像[16]，警惕复发和恶性转移问题。
尚无单一的临床特点、生化或组织学特征可以区分恶性和良性PHEO/PGL [1,2]。目前将非嗜铬组织中出现转移病灶定义为恶性，尽管有多参数嗜铬细胞瘤评分系统(PASS)量化评估，但尚不可靠[2]。在患有副神经节瘤、血浆或尿中3MT升高、基因突变(SDHB、FH和MDH2)的患者中，术前应行FDG-PET/CT筛查转移性肿瘤[17]。术后2～6周出现血浆嗜铬粒蛋白A、MN及3MT水平升高，表明存在肿瘤切除不完全、多发、异位病灶或复发情况。嗜铬细胞瘤原发病灶>15 cm，5年的复发转移风险为27%，年轻患者(<20岁)为27%，同样，在副神经节瘤患者为20%～25%[2]。PHEO/PGL治疗方面进展甚少，有研究[18,19]报道131I-MIBG治疗恶性和手术无法切除的嗜铬细胞瘤取得较好的临床疗效。此外，也有应用舒尼替尼治疗恶性嗜铬细胞瘤肝转移病灶的个案报道。恶性嗜铬细胞瘤因血运丰富、放疗不敏感、化疗应答率低，仍需进一步探讨其转移规律、异常蛋白表达及基因突变特点，以便在治疗上有所突破。应继续积累131I-MIBG治疗复发转移的嗜铬细胞瘤病灶的经验，利用68Ga-DOTATATE PET/CT显像定期监测转移灶肿瘤体积变化趋势等临床诊治方案。
总之，今后要继续深入探讨复杂嗜铬细胞瘤的发病机制、新的分子靶标，在既往研究基础及临床样本库平台上，深入研究恶性嗜铬细胞瘤的病因，寻找鉴别良恶性嗜铬细胞瘤的分子标志物，并研究药物干预靶点。建立恶性嗜铬细胞瘤的分子分型及风险模型，探讨其与治疗疗效的关系，为临床治疗决策提供帮助。