新生儿疼痛是一种普遍存在的临床现象。长期以来，新生儿疼痛没有得到应有的重视和恰当的处理。2016年美国儿科学会(American Academy of Pediatrics，APP)胎儿和新生儿委员会与麻醉和疼痛医学组共同发表政策声明，强调评估新生儿操作性疼痛的必要性，总结了新生儿操作性疼痛的评估方法、药物和非药物性控制措施，更新了《新生儿操作性疼痛的预防和管理》(简称APP政策声明)的最新证据[1]。目前，我国尚缺乏统一的新生儿疼痛管理指南。合理利用国际上高质量的指南，避免重复工作，对提高我国新生儿疼痛管理水平、规范医疗行为、提高服务质量、保障患儿权益等有着重要作用。现将APP更新的《新生儿操作性疼痛的预防和管理》政策声明[1]内容进行整理，充实部分最新的循证依据，简要介绍如下。
疼痛评估就是通过检测对疼痛的生理和行为反应来评估疼痛的严重程度。AAP和新生儿疼痛国际循证组织强烈推荐使用可靠的方法来评估疼痛。由于新生儿不能用语言表达，因而评估早产、患病和神经受损的新生儿疼痛仍充满挑战。许多用于评估新生儿急性疼痛的方法在本质上是多维的生理和行为迹象的结合。尽管已有多种评估新生儿疼痛的量表，但只有5种疼痛量表即：新生儿面部编码系统(neonatal facial coding system)[2,3]、早产儿疼痛量表(premature infant pain profile)[4,5,6]、新生儿疼痛和镇静量表(neonatal pain and sedation scale)[7,8]、婴儿疼痛行为量表(behavioral infant pain profile)[9]和新生儿急性疼痛评分表(Douleur Aigue du Nouveau-ne)[10]，见表1，采用自身作为对照，进行了严格的心理测试，使用标准的问题测试了新生儿的生理和行为反应。评估新生儿操作性疼痛可能会受到实际情况中某些重要因素(诸如胎龄和行为状态)的影响，一些行为量表已经将这些影响因素考虑其中(如修订的早产儿疼痛量表)。大部分评估新生儿操作性疼痛的方法仅用于非机械通气的患儿，只有少数量表能有效评估接受气管插管机械通气或经鼻持续气道正压通气患儿的操作性疼痛。近来有研究报道两种基于行为一维的评估操作性疼痛的方法(婴儿疼痛行为指标和新生儿面部编码系统)，在检测与足月新生儿疼痛相关的行为线索时比早产儿疼痛量表更敏感。当前评估疼痛的方法就是通过比较现有或新的测试方法，来确定哪一种方法用于特殊人群更可靠，但是要确定其有效性还需更多的研究。
 | 表1 5种新生儿疼痛评估量表 |
5种新生儿疼痛评估量表
| 疼痛评估工具 | 研究情况 | 疼痛评估参数 | 干预措施 | 方法学信度 | 用处 |
|---|---|---|---|---|---|
| 新生儿面部编码系统[2,3] | n＝40受试者年龄：24～32周胎龄 | 皱眉，双目紧闭，鼻唇沟加深，双唇张开，纵向咧嘴，横向咧嘴，下颚颤抖，面颊颤动，缩唇 | 胸腹部手术 | 评估者间信度：0.86 | 急性疼痛 |
| 结构效度：良好 | 慢性疼痛 | ||||
| 可行性：确定 | 术后疼痛 | ||||
| 早产儿疼痛量表[4,5,6] | n＝211，43，24受试者年龄：28～40周胎龄 | 胎龄，行为状态，最高心率，血氧饱和度下降情况，皱眉，挤眼，鼻唇沟加深 | 足跟穿刺 | 评估者间信度：0.93-0.96；0.94-0.98 | 急性疼痛 |
| 内部一致性：0.71 | |||||
| 结构效度：良好 | |||||
| 新生儿疼痛和镇静量表[7,8] | n＝42受试者年龄：23～40周胎龄 | 哭闹，行为状态，面部表情，尖锐音调，重要体征(心率、血压、呼吸频率、血氧饱和度) | 足跟穿刺 | 评估者间信度：0.86-0.93 | 急性疼痛 |
| 内部一致性：0.84-0.89 | |||||
| 结构效度：良好 | |||||
| 婴儿疼痛行为量表[9] | n＝92受试者年龄：24～34周胎龄 | 行为状态，面部表情，上肢活动情况 | 足跟穿刺 | 评估者间信度：0.80-0.92 | 急性疼痛 |
| 内部一致性：0.82 | |||||
| 结构效度：良好 | |||||
| 新生儿急性疼痛评分表[10] | n＝42受试者年龄：24～31周胎龄 | 面部表情，肢体活动，声音变化 | 足跟穿刺 | 评估者间信度：0.91 | 操作性疼痛 |
| 静脉穿刺 | 内部一致性：0.88 |
目前已开发出一些检测疼痛反应的新技术，诸如近红外光谱、振幅整合脑电图、功能核磁共振、皮肤电传导、心率变异评估等，这些新技术尚处研究阶段。如果能证明神经生理学技术可靠并可量化，以后就可联合应用生理变化和行为疼痛量表来确定临床最有用的评估方法。
尽管前期的研究显示，修订的早产儿疼痛量表能有效评估25～41周胎龄的新生儿操作性疼痛，但单一的综合性评估疼痛的方法不可能对所有胎龄各种临床情况的新生儿操作性疼痛进行满意的评估。如何在床旁评估急性和慢性疼痛的强度，区分由其他原因引起的疼痛的症状和体征，即使缺乏可察觉的反应也能识别疼痛，还需要更多的研究。
建议：新生儿科医师和其他护理人员应将预防或减少新生儿疼痛作为目标。为了实现这个目标，每个医疗机构应当在已有和逐步形成的证据基础上，建立分步实施预防和治疗疼痛计划的指南，其中包括操作的合理使用，疼痛的常规评估，控制与轻微常规操作相关的疼痛的药物和非药物疗法，用于减少与手术和其他主要操作相关疼痛的有效药物。
目前评估新生儿疼痛还存在困难，现行的评估疼痛的量表也有一定局限性。尽管如此，仍然建议具有新生儿医疗资质的团队，应依据目前得到的证据来选择可用、有效的适合评价疼痛类型(急性、慢性、手术后)的方法。在疼痛性操作前、操作期间和操作后，始终都应当采用评估新生儿疼痛的方法，监测缓解疼痛的干预措施的有效性。在整个住院期间，应当持续评估预防和管理新生儿疼痛的需求。
新生儿医师和其他保健人员在监测、检查及治疗患儿与减轻患儿操作性疼痛压力之间常难以把握平衡。
疼痛管理的非药物治疗策略，诸如襁褓包裹婴儿、在父母或没有父母帮助下进行袋鼠式护理(手臂弯曲使婴儿紧贴护理者胸口)、非营养性吸吮和抚触等，都能不同程度减轻轻、中度新生儿操作性疼痛和压力。
一项纳入51个非药物治疗减轻疼痛研究的Meta分析显示，非营养性吸吮、襁褓包裹和袋鼠式护理可缓解早产儿使用足跟枪和置入静脉导管引起的疼痛，非营养性吸吮和抱着摇晃的方法对足月新生儿有益，但对稍大的婴儿无明显好处[11]。使用非营养性吸吮的最佳时间是在疼痛性操作前3 min开始，对缓解足跟穿刺、静脉穿刺和疫苗接种所致疼痛的效果明显。一项随机对照研究(randomized controlled trials，RCTs)[12]比较了口服蔗糖液、葡萄糖液及非营养性吸吮三种方法的效果，单独应用时以非营养性吸吮的镇痛效果最好，非营养性吸吮联合口服蔗糖液有协同作用，且无不良反应[12]。最近的一项RCTs显示，非营养性吸吮联合口服蔗糖液缓解足月儿使用足跟枪引起的疼痛效果优于单独使用这两项措施[13]。
肌肤护理同时口服或不服蔗糖或葡萄糖液，都能在一定程度上减轻早产儿和足月儿的疼痛。一项纳入19个研究的Meta分析显示，肌肤护理用于缓解单纯针刺操作所致新生儿疼痛时，不能改善疼痛生理学指标，但能改善复合疼痛评分[14]。有研究报道，肌肤护理能降低早产儿的皮质醇浓度和疼痛评分，表明肌肤护理可能有生理学益处[15,16]。
母乳喂养对疼痛反应也有影响。2012年发表的Cochrane系统评价表明，母乳喂养与其他非药物治疗措施(诸如体位、摇晃、母亲环抱)相比，更能降低新生儿使用足跟枪和静脉穿刺引起的疼痛反应(如心率较小幅度增快、哭泣时间缩短)[17]。这项共纳入20个RCTs/半随机对照研究的系统评价同时显示，母乳喂养缓解新生儿操作性疼痛的效果类似于口服蔗糖或葡萄糖液，使用奶嘴或注射器补充母乳缓解足月新生儿的疼痛，也有类似口服蔗糖或葡萄糖液的效果[17]。
感觉刺激为一种温和的同时刺激触觉、味觉、听觉以及视觉系统的方法，即在进行疼痛性操作前，注视新生儿并与其温柔交谈，抚摸或按摩新生儿脸部或背部，并在操作前经口喂给蔗糖或葡萄糖液。感觉刺激能有效减轻一些轻微操作(诸如使用足跟枪)引起的疼痛。一项纳入16个研究的系统评价显示，使用感觉刺激的所有方法比单用蔗糖更能有效缓解操作性疼痛[18]。其中1个研究还显示，感觉刺激在新生儿操作性疼痛非药物管理中起着重要作用。
建议：非药物治疗策略(如袋鼠式护理、非营养性吸吮、提供母乳喂养或供给挤出来的人乳、感觉刺激)能有效减轻短暂的轻、中度的新生儿操作性疼痛，应当继续使用。
口服蔗糖液常用于缓解轻、中度的新生儿操作性疼痛。目前有许多口服蔗糖液的相关研究，但仍然存在认知上的差距，包括口服蔗糖的作用机制、适合剂量、镇痛效果和远期后果。一项纳入57个研究包含4 730例胎龄为25～44周新生儿的Meta分析显示，口服蔗糖液能安全、有效地减轻单纯的操作性疼痛[19]。
在疼痛操作前2 min给予蔗糖液，可以最大程度降低生理性和行为性疼痛指标，且效果可持续4 min[19,20,21]。持续时间较长的操作(诸如进行眼科检查或包皮环切术)则需要多次口服蔗糖液，以维持持续的镇痛效果[21]。动物实验发现，蔗糖的镇痛作用可能是通过阿片、内啡肽的甜味介导反应，也可能是通过多巴胺和乙酰胆碱途径实现的[22,23]。然而，蔗糖在人类新生儿的作用机制尚不明确。研究还发现，口服蔗糖液与非药物治疗方法(诸如非营养性吸吮、襁褓包裹)联合应用时，有叠加的镇痛效果，尤其适合眼科检查和免疫接种[19,24] 。尽管通过临床疼痛评分判断口服蔗糖液减轻操作性疼痛和压力的证据是强有力的，但是也有小样本的RCTs发现，在使用足跟枪前给予足月儿口服蔗糖液或无菌水，无论脑电图显示的大脑疼痛活动还是肌电图记录的脊髓疼痛反射回缩都没有差异[25]。系统评价显示，口服蔗糖液能降低新生儿临床疼痛评分，但方法学的一些不足对试验结论有一定的影响[19]。
大多数新生儿室常用蔗糖液，使用的剂量常相差很大。尽管不能确定最佳使用剂量，但推荐在疼痛性操作前2 min给予浓度为24%的蔗糖溶液口服，剂量为0.1～1 ml(或0.2～0.5 ml/kg)，并需要考虑患儿的胎龄、疾病的严重程度和将要实施的操作等影响因素。目前还没有系统研究蔗糖长期用于持久持续性疼痛的作用和安全性。一项对107例胎龄小于31周的早产儿进行的研究发现，生后1周内在24 h期间口服过10次以上蔗糖液的患儿在胎龄32、36、40周时神经发育评分更差，结果引起人们对刚出生的早产儿频繁口服蔗糖液的担忧[26,27]。在这项研究中，有1例患儿频繁口服蔗糖液后出现高血糖症，可能与使用蔗糖及随后诊断的脓毒症有关。如果将口服蔗糖液作为操作性疼痛的管理策略，就应将蔗糖作为药物开具处方并进行追踪。
口服葡萄糖液也可有效减轻短暂的新生儿操作性疼痛。一项纳入38个RCTs包含3 785例早产及足月新生儿的Meta分析显示，口服20%～30%葡萄糖溶液与喝水或不干预相比，能够降低患儿使用足跟枪和静脉穿刺所致疼痛的评分，缩短哭闹时间。作者认为，葡萄糖可作为蔗糖的一种替代方法，但没有给出葡糖糖的使用剂量和时间[28]。然而，口服葡萄糖液不能缓解眼科检查引起的疼痛[15]。口服葡萄糖液与蔗糖液比较，可能对缓解较长时间的操作性疼痛无效。
建议：无论是单独或联合其他缓解疼痛的策略，口服蔗糖或葡萄糖溶液对新生儿经历的轻、中度疼痛性操作都有效。如果将口服蔗糖液作为操作性疼痛的管理策略，就应将蔗糖作为药物开具处方并进行追踪。在新生儿室应制定和实施循证协议。为了更好地理解蔗糖镇痛的作用机制，还需要进行更深入的研究。
缓解新生儿操作性疼痛最常用的制剂是阿片类药物，以芬太尼和吗啡使用最多，尤其对持续性疼痛效果更好。目前很难查到新生儿期使用这类药物的合适剂量和与远期影响有关的研究资料。
通常评估药物预防和治疗轻、中度疼痛的研究仅限于某些特殊的操作(如插管)。APP推荐，应对包皮环切术、胸腔引流管插入和拔出、非紧急性气管插管等侵袭性操作性疼痛进行常规管理。然而，如何有效管理机械通气期间的镇痛和镇静，仍难以确定。
最近一项系统评价报道了选择性、非常规给予机械通气的患儿使用阿片类药物镇痛的有限益处[29]。人们越来越关注使用吗啡对早产儿神经发育的短期和长期影响。20世纪90年代的一项研究，对以前参与连续输注吗啡和安慰剂RCTs的8～9岁儿童随访发现，输注低剂量吗啡不影响这些儿童的认知或行为，还对日常执行能力有积极作用[30]。2008年Cochrane的一项系统评价发现，给予机械通气的患儿常规使用阿片类药物的建议缺乏有力证据[16]。阿片类药物似乎能减轻操作性疼痛，但对治疗组并无远期益处，还有导致不良反应(如呼吸抑制、机械通气持续时间增加、药物依赖和耐受)发生的隐忧。使用吗啡的其他短期不良反应包括低血压、便秘以及尿潴留。芬太尼的不良反应为心动过缓和胸壁僵硬。雷米芬太尼是一种短效的芬太尼衍生物，不经肝脏代谢被清除，是可供短期疼痛刺激和手术镇痛的另一选择，但缺乏对人体长期影响的研究。
一项纳入45例新生儿的RCTs显示，新生儿腰椎穿刺前使用芬太尼能有效降低操作性疼痛，仅少数病例出现呕吐和轻微暂时的氧饱和度降低[31]。国内一项纳入6个RCTs关于瑞芬太尼的Meta分析显示，使用瑞芬太尼能降低新生儿机械通气时的疼痛评分，缩短患儿自撤药至撤机的时间[32]。这项研究受纳入RCTs数量、质量所限，其结论尚需更多高质量的研究进一步验证。
苯二氮卓类药物中，NICU镇静最常用的是咪达唑仑(midazolam，亦称咪达安定、力月西)。目前的证据表明，这类药物的镇痛效果微弱，不会为患儿带来更多益处。这类药物与阿片类药物合用能增加呼吸抑制和低血压，应密切监测使用这类药物的患儿。在NOPAIN(新生儿结局和长期镇痛)试验中发现咪达唑仑与短期不良反应有关。2012年的一项系统评价显示，在NICU中输注咪达唑仑镇静的建议证据不足，会增加安全风险，尤其需要关注神经毒性[33]。
新生儿操作性疼痛管理使用的其他药物包括美沙酮、氯胺酮、异丙酚和右美托咪定。目前几乎没有新生儿应用这些药物的研究资料，考虑到药物无法预测的不良反应和潜在的神经毒性，使用药物时应小心谨慎。尽管使用美沙酮治疗新生儿操作性疼痛有一定的潜在益处，包括镇痛效果明显、肠内生物利用度高、半衰期与作用持续时间长，以及与其他阿片类药物比较费用更低，但其安全、有效的给药方案仍未形成。氯胺酮是一种离解的麻醉剂，低剂量即可产生良好的镇痛、记忆丧失及镇静效果。有人已研究了老年人群使用氯胺酮的结果，但因潜在的神经毒性，仍需在新生儿开展更多安全用药的研究。异丙酚起效迅速、代谢快，常用于儿童短暂操作性镇静。异丙酚在新生儿体内的代谢清除时间与矫正胎龄成反比，其药代动力学在早产儿和新生儿中存在重大变异。新生儿的不良反应与心动过缓、氧饱和度降低和长时间的低血压有关。早产儿和足月儿使用右美托咪定的有限经验表明，可有效地镇静和镇痛。初步的药代动力学数据显示，早产儿体内右美托咪定的代谢清除率较足月儿减低，在24 h内有良好的安全性。
口服或静脉使用对乙酰氨基酚仅限于控制术后疼痛。尽管静脉使用对乙酰氨基酚尚未获得美国食品和药品管理局批准，但研究表明用在新生儿及婴儿是安全有效的，可减少控制术后疼痛对吗啡的需要量。非甾体类抗炎药物可能会引起肾功能不全、血小板功能障碍和肺动脉高压，仅严格限制用于动脉导管未闭的药物治疗。动物实验显示，环氧化酶-1抑制剂用于未成熟动物的效果比成熟动物使用更差，可能与脊髓中环氧化酶-1受体减少有关。这种受体表达的减少可能是非甾体类药物在人类婴儿中疗效不佳的原因。
建议：新生儿科医师和保健人员依据现有证据，采用药物疗法处理新生儿操作性疼痛时，必须权衡潜在的实际利益和不良反应。一些药物与阿片类药物合用能增加呼吸抑制和低血压，应密切监测使用这类药物的患儿。使用控制疼痛的新型药物时，考虑到在新生儿的应用资料比较稀少或缺乏，应小心谨慎。
局部麻醉可以减轻一些操作性疼痛。新生儿最常用的局部麻醉药为盐酸丁卡因凝胶和局部麻醉药共晶混合物，即2.5%利多卡因和2.5%丙胺卡因的混合剂。这些药物能减轻静脉穿刺、经皮中心静脉置管和外周动脉穿刺所致疼痛。局部麻醉药共晶混合物不能减轻使用足跟枪引起的疼痛，但可以减轻腰椎穿刺时的疼痛，同时给予患儿口服蔗糖或葡萄糖溶液的镇痛效果会更好。
建议：局部麻醉可以减轻一些新生儿操作性疼痛，也可与其他操作性疼痛管理方法合用。
目前的研究认为，评估和管理新生儿操作性疼痛非常必要，并且需要有更多的研究对预防和管理新生儿操作性疼痛策略的疗效进行评估，了解这些措施对新生儿长期神经发育、行为和认知能力的影响。预防和治疗新生儿操作性疼痛的药物由于缺乏安全性和有效性方面的研究数据，制约了这些药物的实际使用。同时，NICU中反复发生的新生儿疼痛会影响患儿以后的神经发育、行为及认知能力，现实需求呼吁进行更多的研究来解决这一矛盾。尽管新生儿操作性疼痛管理的研究并不完善，但在新生儿住院期间，新生儿科医师和保健人员都应基于疼痛评估来权衡新生儿是否进行操作性疼痛的预防和管理。
新生儿疼痛是一种普遍存在的临床现象。长期以来，新生儿疼痛没有得到应有的重视和恰当的处理。2016年美国儿科学会胎儿和新生儿委员会与麻醉和疼痛医学组共同发表政策声明，强调进行新生儿疼痛评估的必要性，对新生儿操作性疼痛的评估方法、药物性和非药物性控制措施进行了总结，并更新了《新生儿操作性疼痛的预防和管理》。迄今为止，我国尚未发布新生儿疼痛管理指南。为便于国内同行借鉴和参考，现将美国儿科学会更新的政策声明内容进行整理和介绍。