妊娠前半期(即妊娠20周之前)胎儿大脑发育所需要的甲状腺激素主要来自母体，母体一旦发生甲状腺功能减退(甲减)，不仅对胎儿神经智力发育造成不可逆性的损害，还可增加妊娠期不良妊娠结局的发生风险[1,2,3]。因此，探讨妊娠前半期妇女甲减与其妊娠不良结局的相关性具有重要的临床价值。可是，目前国内、外对于妊娠期甲状腺功能的诊断标准中TSH水平不完全一致，存在差异性，而2个指南又一致推荐妊娠早期甲减的治疗目标是血清TSH<2.5 mIU/L，那么，究竟哪个标准更为合理？或者说TSH水平多少才是母婴健康的安全范围、才可以更大程度地避免妊娠不良结局的发生？这也是近年来国内外学者们讨论的热点话题。本研究旨在观察青岛地区妊娠前半期妇女不同TSH水平对妊娠不良结局的影响以及左旋甲状腺素(L-T4)干预治疗的效果，探讨孕期合理、安全的TSH水平以及L-T4治疗的必要性。
随机选取青岛大学附属医院2013年6月至2014年2月在产科门诊进行常规产前检查的妊娠妇女，入选标准：(1)首次检查时孕周≤20周；(2)单胎妊娠；(3)年龄20～40岁；(4)既往无甲状腺疾病史；(5)无糖尿病、高血压等其他临床严重疾病的既往史和现病史；(6)既往无自身免疫性疾病、遗传疾病史及不良产科孕史；(7)近3个月内未服用影响甲状腺功能的药物史；(8)了解研究内容，本人自愿参与研究。最终纳入研究352例，平均年龄(29.65±4.25)岁。其中，T1期224例，T2期118例。按2012年中国指南推荐的标准[4](S1)诊断妊娠期甲状腺功能，其中甲状腺功能亢进(甲亢)8例，亚临床甲亢5例，临床甲减3例，亚临床甲减13例，低甲状腺素血症23例，甲状腺功能正常300例。结合中国(S1)和2011年美国甲状腺学会(ATA)[5](S2)2个指南的诊断标准中TSH水平不同进行分组：T1期对照组(0.1≤TSH≤2.5 mIU/L)195例、观察组(2.5<TSH≤5.17 mIU/L)17例、治疗组(TSH>5.17 mIU/L，L-T4治疗)12例；T2期对照组(0.2≤TSH≤3.0 mIU/L)104例、观察组(3.0<TSH≤5.22 mIU/L)10例、治疗组(TSH>5.22 mIU/l，L-T4治疗)4例。妊娠周数根据末次月经计算并结合超声检查。
采集研究对象空腹静脉血3ml，分离血清，采用电化学发光免疫分析法(Roche试剂)测定血清TSH、FT4。分别以S1和S2标准评判妊娠期甲状腺功能。并参照S1标准，起始、调整L-T4剂量，使TSH水平尽快达标[4]。妊娠期密切随访甲功和妊娠结局。妊娠不良结局的诊断标准参见妇产科学第7版[6]。
统计学分析采用SPSS 17.0软件进行，符合正态分布的计量资料数据用
±s表示，两两比较采用独立样本的t检验；率的比较采用卡方检验、Fisher确切概率法；P<0.05为差异有统计学意义。
352例研究对象，分别采用S1(中国)和S2(ATA)标准获得妊娠前半期临床甲减、亚临床甲减、低甲状腺素血症的患病率为0.85%(3/352)、3.69%(13/352)、6.53%(23/352)和1.99%(7/352)、10.22%(36/352)、3.13%(11/352)；与S1标准比较，S2标准诊断的亚临床甲减患病率明显升高，差异有显著性(10.22%对3.69%, χ2＝11.604, P<0.01)，而临床甲减及低甲状腺素血症的患病率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。
按照S1标准排除甲亢、亚临床甲亢13例，最终入选339例，随访观察孕期发生妊娠不良结局共105例，发生率30.97%。各种妊娠不良结局构成比如下：妊娠期高血压疾病发生率23.81%(23/105)，妊娠期糖代谢异常20.00%(21/105)，早产12.38%(13/105)，妊娠期贫血10.48%(11/105)，流产9.52%(10/105)，低体重儿6.67%(7/105)，胎儿窘迫5.71%(6/105)，胎膜早破5.71%(6/105)，胎盘早剥2.86%(3/105)，畸胎2.86%(3/105)。
(1)T1、T2期不同TSH水平组妊娠不良结局比较：分别比较T1、T2期对照组、观察组和治疗组之间妊娠不良结局的发生率，结果显示，T1期观察组总妊娠不良结局发生率显著高于对照组(OR 3.933，95%CI 1.391～11.120，P<0.01)，其中观察组胎膜早破(OR 12.867, 95%CI 1.691～97.885)及早产(OR 8.143, 95%CI 1.762～37.626)的发生率明显高于对照组(均P<0.05)，其他各种妊娠不良结局的发生率均无明显差异(均P>0.05)；而观察组与治疗组、治疗组与对照组之间总妊娠不良结局和各种妊娠不良结局发生率的比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。T2期观察组胎膜早破发生率显著高于对照组(χ2＝10.129，P<0.05)，余差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。(2)T1、T2期有或无不良妊娠结局组间不同TSH水平所占比率比较：分别比较T1、T2期有或无不良结局2组间不同TSH水平所占比率，结果显示，T1期不良结局组中2.5<TSH≤5.17 mIU/L中所占比率明显高于无不良结局组(10.48%对2.53%，χ2＝9.722，P<0.05)，而0.1≤TSH≤2.5 mIU/L及TSH>5.17 mIU/L在2组间所占比率比较差异均无统计学意义(P>0.05，表2)。T2期不良结局组中0.2≤TSH≤3.0 mIU/L所占比率明显低于无不良结局组(20.00%对35.02%, χ2＝7.758, P<0.05)，而3.0<TSH≤5.22 mIU/L及TSH>5.22 mIU/L在2组间所占比率比较差异均无统计学意义(P>0.05，表3)。
 | 表1 T1、T2期不同TSH水平下妊娠不良结局发生率比较[n(%)] |
T1、T2期不同TSH水平下妊娠不良结局发生率比较[n(%)]
| 组别 | 例数 | 妊娠期高血压疾病 | 妊娠期糖代谢异常 | 妊娠期贫血 | 胎儿窘迫 | 胎盘早剥 | 胎膜早破 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| T1期 | ||||||||
| 对照组 | 195 | 16(8.21) | 13(6.67) | 8(4.10) | 4(2.05) | 2(1.03) | 2(1.03) | |
| 观察组 | 17 | 2(11.77) | 1(5.88) | 1(5.88) | 0(0) | 0(0) | 2(11.77)a | |
| 治疗组 | 12 | 2(16.68) | 1(8.33) | 0(0) | 1(8.33) | 0(0) | 0(0) | |
| T2期 | ||||||||
| 对照组 | 104 | 4(3.85) | 5(4.81) | 2(1.92) | 1(0.96) | 1(0.96) | 0(0) | |
| 观察组 | 10 | 1(10.00) | 0(0) | 0(0) | 0(0) | 0(0) | 2(20.00)a | |
| 治疗组 | 4 | 1(25.00) | 0(0) | 0(0) | 0(0) | 0(0) | 0(0) | |
| 组别 | 例数 | 流产 | 早产 | 低体重儿 | 畸胎 | 总妊娠不良结局 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| T1期 | |||||||
| 对照组 | 195 | 5(2.56) | 5(2.56) | 4(2.05) | 3(1.54) | 62(31.80) | |
| 观察组 | 17 | 1(5.88) | 3(17.64)a | 1(5.88) | 0(0) | 11(64.70)b | |
| 治疗组 | 12 | 1(8.33) | 1(8.33) | 0(0) | 0(0) | 6(50.00) | |
| T2期 | |||||||
| 对照组 | 104 | 3(2.88) | 3(2.88) | 2(1.92) | 0(0) | 21(20.19) | |
| 观察组 | 10 | 0(0) | 0(0) | 0(0) | 0(0) | 3(30.00) | |
| 治疗组 | 4 | 0(0) | 1(25.00) | 0(0) | 0(0) | 2(50.00) | |
注：T1期对照组：0.1≤TSH≤2.5 mIU/L；T1期观察组：2.5<TSH≤5.17 mIU/L；T1期治疗组：TSH>5.17 mIU/L; T2期对照组：0.2≤TSH≤3.0 mIU/L；T2期观察组：3.0<TSH≤5.22 mIU/L；T2期治疗组：TSH>5.22 mIU/L; T1期指妊娠4～12周，T2期为妊娠13～20周；与对照组相比，aP<0.05，bP<0.01
 | 表2 T1期有或无不良妊娠结局组间不同TSH水平所占比率比较[n(%)] |
T1期有或无不良妊娠结局组间不同TSH水平所占比率比较[n(%)]
| 分组 | 例数 | 0.1≤TSH≤2.5(mIU/L) | 2.5<TSH≤5.17(mIU/L) | TSH>5.17(mIU/L) |
|---|---|---|---|---|
| 无不良结局组 | 237 | 133(56.12) | 6(2.53) | 6(2.53) |
| 不良结局组 | 105 | 62(59.05) | 11(10.48)a | 6(5.71) |
注：与无不良结局组比较，aP<0.05
 | 表3 T2期有或无不良妊娠结局组间不同TSH水平所占比率比较[n(%)] |
T2期有或无不良妊娠结局组间不同TSH水平所占比率比较[n(%)]
| 分组 | 例数 | 0.2≤TSH≤3.0(mIU/L) | 3.0<TSH≤5.22(mIU/L) | TSH>5.22(mIU/L) |
|---|---|---|---|---|
| 无不良结局组 | 237 | 83(35.02) | 7(2.95) | 2(0.84) |
| 不良结局组 | 105 | 21(20.00)a | 3(2.86) | 2(1.90) |
注：与无不良结局组比较，aP<0.05
目前国内外妊娠期甲状腺功能的诊断标准中TSH水平不完全一致，2012年中国指南提供的Roche试剂标准，TSH正常参考范围分别为T1期TSH 0.05～5.17 mIU/L，T2期0.39～5.22 mIU/L；而2011年美国ATA推荐TSH正常参考范围为T1期TSH 0.1～2.5 mIU/L，T2期0.2～3.0 mIU/L。鉴于本地区或本医院尚没有建立自己的妊娠期特异性甲状腺功能正常参考范围，本研究采用S1和S2两个标准，对本地区352名妊娠前半期妇女甲状腺功能筛查，临床甲减、亚临床甲减、低甲状腺素血症的患病率分别为0.85%、3.69%、6.53%和1.99%、10.22%、3.13%；相比较，S2标准下亚临床甲减的患病率明显高于S1标准的患病率，可见，妊娠期亚临床甲减的患病率并不少见，而且，不同TSH诊断标准使得患病率差异较大，因此，探讨合理的TSH诊断标准尤为重要。
甲状腺疾病的患病率受地理环境、生活方式的影响存在着地区差异。国外研究报道显示，超过95%的正常人TSH水平低于2.5 mIU/L，而血清TSH水平介于2.5～4.5 mIU/L者发展为甲减的风险增加，因此有学者建议将妊娠期妇女孕早期血清TSH的上限参考范围值定为2.5 mIU/L[7]。但Surks等[8]认为这只增加了亚临床甲减的过度诊断，并无证据显示有益于甲减的治疗。那么按S2标准将孕早期TSH>2.5 mIU/L用于诊断妊娠期甲减是过于严格还是减少了漏诊率，目前国内还没有对妊娠期亚临床甲减总体患病率的大规模筛查，也缺乏不同TSH水平标准下诊断的亚临床甲减与妊娠不良结局相关性比较的报道。本研究结合S1和S2两种诊断标准的差异性和指南相关条例，依据不同TSH水平分组为对照组、观察组和治疗组，并比较各组妊娠不良结局发生率，结果发现T1期2.5<TSH≤5.17 mIU/L组总妊娠不良结局发生率显著高于0.1≤TSH≤2.5 mIU/L组(OR 3.933)，其中胎膜早破及早产的发生率明显高于正常对照组(OR值分别为12.867、8.143)，在T2期中观察组胎膜早破的发生率明显高于对照组(OR 1.250)；并且在不良结局组中，2.5<TSH≤5.17 mIU/L组的比率明显高于无不良结局组。据Casey等[9]报道，以TSH>3.0 mIU/L为诊断标准，妊娠期亚临床甲减妇女胎盘早剥的危险性是正常妊娠妇女的3倍，并且孕34周之前早产的危险性是正常妊娠妇女的近2倍。由此看来，对于TSH在2.5～5.17 mIU/L范围按中国《指南》定义为甲状腺功能正常的这部分孕妇，其妊娠不良结局的发生率也会明显增加。可见，如果按中国《指南》标准诊断妊娠期甲减，可能会有部分孕妇被漏诊并疏于管理，从而增加其发生妊娠不良结局的风险。因此，将孕早期TSH范围上限值定为2.5 mIU/L可能更为安全、合理。同样，对于孕早期妇女TSH>2.5 mIU/L，应给予L-T4治疗使TSH<2.5 mIU/L，也有利于母婴的健康安全。
另外，本研究T2期不良结局组中0.2≤TSH≤3.0 mIU/L组的比率明显低于无不良结局组，提示T2期的TSH水平升高也会增加妊娠不良结局的风险。但T2期3.0<TSH≤5.22 mIU/L组与0.2≤TSH≤3.0 mIU/L组之间各种妊娠不良结局发生率无差异性，提示相对于T1期，T2期TSH水平对妊娠结局的影响程度可能有所减轻，但也不除外与样本例数不足有关。
研究表明，妊娠期甲减患者及早给予L-T4规范治疗可以降低妊娠不良结局的发生率[10,11]。对于妊娠期临床甲减的患者给予L-T4药物治疗已得到国内外学者的广泛认同，尽管大多数研究认为妊娠期亚临床甲减增加妊娠不良结局的风险，但由于循证医学的证据不足，是否对妊娠期亚临床甲减患者给予L-T4药物治疗尚未达成一致意见。为进一步探讨妊娠期甲减患者给予L-T4干预治疗对改善妊娠不良结局的疗效，本研究按照中国《指南》对T1期TSH>5.17 mIU/L、T2期TSH>5.22 mIU/L孕妇启动L-T4干预治疗，并尽快使TSH达标，即T1期TSH<2.5 mIU/L，T2期TSH<3.0 mIU/L。随访结果显示，无论T1期还是T2期，治疗组(TSH>5.17，>5.22 mIU/L)与对照组(分别0.1≤TSH≤2.5 mIU/L，0.2≤TSH≤3.0 mIU/L)之间总妊娠不良结局发生率比较，均无显著性差异，说明妊娠期甲减患者给予L-T4干预治疗，可有效减少妊娠不良结局的发生率，这一结果与其他学者报道相似[12]，也再次证实L-T4治疗妊娠期甲减的有效性和重要性。
由于妊娠期亚临床甲减患病率低，本研究为横断面研究，因样本例数偏少，不能排除获得的结果可能存在偏倚的可能，故仍需扩大样本量后进一步研究，这也是本课题组目前及将来要继续努力的方向。
鉴于妊娠前半期TSH水平升高可增加妊娠不良结局的发生风险，有必要对妊娠期妇女进行甲状腺功能筛查，争取早诊断、早治疗，使TSH<2.5 mIU/L，以减少妊娠不良结局和胎儿神经智力障碍的发生。
随机选取妊娠前半期妇女352例，检测血清TSH、FT4，并随访妊娠结局。结合中国及美国甲状腺学会(ATA)2个指南的诊断标准中TSH水平不同进行分组：T1期对照组(0.1≤TSH≤2.5 mIU/L)、观察组(2.5<TSH≤5.17 mIU/L)、左旋甲状腺素(L-T4)治疗组(TSH>5.17 mIU/L，L-T4治疗)，T2期对照组(0.2≤TSH≤3.0 mIU/L)、观察组(3.0<TSH≤5.22 mIU/L)、L-T4治疗组(TSH>5.22 mIU/L)。结果显示，T1期观察组胎膜早破、早产及总妊娠不良结局发生率明显高于对照组(均P<0.05)，而治疗组与对照组各种妊娠不良结局差异均无统计学意义，T2期观察组胎膜早破发生率显著高于对照组(P<0.05)，余差异均无统计学意义。与T1期对照组比较，不良妊娠结局在观察组所占比率明显升高(P<0.05)。妊娠前半期，尤其T1期TSH水平升高是妊娠不良结局的危险因素之一，早期有效的L-T4干预可使其明显减少。