妊娠前半期孕妇碘硒营养状况和亚临床甲状腺功能减退及甲状腺抗体的关系
2018年1月
中华内分泌代谢杂志，第34卷第1期 第38页-第43页
张爽,李楠,李卫芹,王蕾棽,刘慧坤,邵平,冷俊宏
自2012年我国的《妊娠和产后甲状腺疾病诊疗指南》颁布后，孕产期甲状腺疾病的筛查在国内得到了越来越多的重视。亚临床甲状腺功能减退症(亚临床甲减)是妊娠期常见的甲状腺疾病，占妊娠女性的2%~3%[1]，其可能增加不良妊娠结局发生的风险[2]。硒和碘是与甲状腺疾病密切相关的微量元素[3,4]。本研究旨在探讨孕妇的碘、硒营养状况与妊娠期亚临床甲减发生及甲状腺自身抗体水平之间的关系。
2016年2月至6月在天津市妇女儿童保健中心妊娠期甲状腺门诊初次进行检查的孕妇。研究设计时拟招募甲状腺功能正常的孕妇100名，亚临床甲减孕妇100名，其中甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性和阴性每组各50名。入选标准：年龄20~45岁；单胎妊娠且≤孕20周；居住于本市3年以上。排除标准：孕前已诊断的甲状腺疾病及自身免疫性疾病(如红斑狼疮、1型糖尿病等)、其他慢性疾病、有长期服药史的患者。天津市妇女儿童保健中心伦理委员会批准本研究实施，所有研究对象均签署知情同意书。
入选对象均接受问卷调查并留取空腹静脉血和尿液标本。问卷内容包括：出生日期、末次月经、居住地[5]、疾病史、服药史、是否服用复合型营养补充剂等。实验室检测：采用西门子ADVIA Centaur XP化学发光免疫分析仪测定血清促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、TPOAb和甲状腺球蛋白抗体(TgAb)。全血硒的测定：用EDTA抗凝管采集全血2ml经消化处理后，采用原子荧光光谱法(北京瑞利分析仪器公司AF610原子荧光光谱仪)测定血硒，质控物为硒标准溶液(国家标准物质中心)。当硒浓度为100 μg/L时，批内CV为6%~8%，批间CV为8%~9%。尿碘浓度(urinary iodine concentration，UIC)测定：测试前先测量尿样比重，选择正常生理比重(1.010~1.030)的尿液2ml，采用伏安溶出法(无锡市申瑞生物制品有限公司微量元素检测仪SR-I-100)[6]测定，UIC质控物为仪器厂家提供的人尿冻干粉。当尿碘值为80 μg/L时，批内CV 6%~7%，批间CV 7%~9%，当尿碘值为200 μg/L时，批内CV 4%~6%，批间CV 5%~7%。
根据我国2012年颁布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》中妊娠期特异的参考值作为本研究血清甲状腺指标参考值。孕1~12周：TSH 0.1~2.5 mIU/L、FT4 11.80~21.00 pmol/L；孕13~27周：TSH 0.2~3.0 mIU/L、FT4 10.6~17.60 pmol/L[7]。甲状腺功能正常：TSH和FT4水平均在正常参考范围内；亚临床甲减：参考值上限<TSH≤10 mIU/L且FT4水平仍在正常参考范围内。TPOAb>60 IU/ml和(或)TgAb>60 IU/ml为甲状腺自身抗体阳性(试剂盒标准)。
依据世界卫生组织(WHO)的标准评价妊娠妇女的碘营养状态：碘缺乏：UIC<150 μg/L；碘充足：UIC 150~249 μg/L；碘超足量：UIC 250~499 μg/L；碘过量：UIC≥500 μg/L[8]。
所有数据分析均应用SPSS 21.0软件。采用Kolmogorov-Smirnov法进行连续变量的正态性检验。TSH、FT4、TPOAb、TgAb、UIC均为非正态分布，以中位数(四分位间距)表示，采用非参数检验进行统计分析。血硒、年龄、孕周符合正态分布，以
本研究纳入研究对象共239名，年龄(28.78±4.02)岁(19.41~39.72岁)，检查时妊娠(17.37±2.70)周(7~20周)。依据甲状腺功能分为甲状腺功能正常组(122名，其中TPOAb阳性59名，TPOAb阴性63名)和亚临床甲减组(117例，其中TPOAb阳性58例，TPOAb阴性59例)。甲状腺功能正常组和亚临床甲减组孕妇的年龄、居住地差异无统计学意义(均P>0.05，
239名孕妇的UIC中位数为156.96 μg/L(129.26~216.11 μg/L)，其中碘缺乏占43.9%，碘充足占38.9%，碘超足量或碘过量占17.2%。239名孕妇的血硒水平为(96.52±18.13)μg/L(最小值59.24 μg/L，最大值168.44 μg/L，中位数94.98 μg/L)。以中位数取整95 μg/L作为界点分为血硒<95 μg/L和血硒≥95 μg/L 2组，这2组在尿碘3组中的分布差异无统计学意义(P>0.05，
甲状腺功能正常组的UIC水平和亚临床甲减组相比差异无统计学意义[154.25(129.46，201.89)μg/L对160.12(128.97，248.71)μg/L，P>0.05]。甲状腺功能正常组的血硒水平和亚临床甲减组差异亦无统计学意义[(98.05±17.15对94.92±19.04)μg/L，P>0.05]。在甲状腺功能正常组中，TPOAb阳性孕妇的UIC显著高于TPOAb阴性者(P<0.05)，血硒水平在TPOAb阴性和TPOAb阳性2组间差异无显著性(P>0.05)；在亚临床甲减组中，TPOAb阴性和TPOAb阳性2组间UIC和血硒的差异均无统计学意义(均P>0.05，
依据碘营养分类评价时，甲状腺功能正常组和亚临床甲减组孕妇的碘营养分布，差异具有统计学意义(P<0.05)。亚临床甲减的孕妇中碘超足量或碘过量(UIC≥250 μg/L)的比率显著高于甲状腺功能正常的孕妇(
采用秩和检验比较不同UIC水平3组间的血清TSH，差异有统计学意义(P<0.05)。对TSH排秩后进行方差分析并两两比较，发现当UIC≥250 μg/L时孕妇的血清TSH显著高于150≤UIC<250 μg/L和UIC<150 μg/L水平的孕妇，差异有统计学意义(均P<0.05)。FT4水平在不同UIC水平3组间差异无统计学意义(P>0.05)。
当血硒<95 μg/L时，孕妇的血清TSH水平显著高于血硒≥95 μg/L的孕妇(P<0.01)。血清FT4在不同血硒水平2组间差异无统计学意义(P>0.05，
UIC(r＝0.155，P＝0.017)、血硒(r＝－0.161，P<0.012)水平分别与孕妇的TSH水平显著相关(P<0.05)。另外，本研究发现孕妇血硒水平与年龄亦相关(r＝0.185，P＝0.004)。
通过logistic回归模型，以甲状腺功能作为因变量(Y＝0：甲状腺功能正常；Y＝1：亚临床甲减)，分析UIC、血硒水平对亚临床甲减发生的影响。单因素分析结果显示，当孕妇妊娠前半期的碘营养处于碘超足量或碘过量(UIC≥250 μg/L)时，其发生亚临床甲减的风险是碘充足(150≤UIC<250 μg/L)时的3.498倍(95%CI 1.588~7.704, P<0.05)。当血硒<80 μg/L时，其发生亚临床甲减的风险是90 μg/L≤血硒<100 μg/L时的2.667倍(95%CI 1.123~6.331，P<0.05)。在调整了孕妇的孕周、年龄、居住地、TPOAb、TgAb、是否补充复合型营养补充剂等之后，妊娠前半期孕妇处于碘超足量或碘过量(UIC≥250 μg/L)时其发生亚临床甲减的风险是碘充足(150≤UIC <250 μg/L)时的3.014倍(95%CI 1.310~6.938，P<0.05，
为进一步探求碘和硒这两种微量元素在亚临床甲减的发生中是否具有联合作用，以甲状腺功能作为因变量(Y＝0：甲状腺功能正常；Y＝1：亚临床甲减)，将不同碘硒营养状况组合作为自变量，建立logistic回归模型。结果显示，当孕妇机体碘过量或超足量(UIC≥250 μg)时，无论血硒高于或低于95 μg/L，其发生亚临床甲减的风险均较血硒≥95 μg/L且碘充足时增加(分别OR＝4.000, 95%CI 1.189~13.461，OR＝5.429, 95%CI 1.929~15.281，均P<0.05)。在调整了孕妇的孕周、年龄、居住地、TPOAb、TgAb、是否补充复合型营养补充剂等因素后，结果显示：硒<95 μg/L且碘超足量/碘过量时孕妇发生亚临床甲减的风险是血硒≥95 μg/L且碘充足时的5.340倍(95%CI 1.829~15.592，P<0.05，
妊娠期是女性特殊的生理阶段，母体对甲状腺激素需要量的增加从孕4~6周开始逐渐升高，直到孕20周达到稳态并持续至分娩。同时妊娠前半期(即≤孕20周)是胎儿大脑快速发育的第一个阶段，但胎儿的下丘脑-垂体-甲状腺轴到胎龄18~20周才基本形成，因此其大脑发育所需要的甲状腺激素主要来自母体[1]。如果妊娠期母体内源性甲状腺素由于各种原因不能达到机体需求，则发生亚临床甲减甚至临床甲减，可能对妊娠结局及后代神经智力发育产生不良影响。因此，在妊娠前半期及早进行甲状腺功能筛查，尽早发现亚临床甲减具有重要意义。
碘是合成甲状腺激素的主要原料。由于妊娠期甲状腺激素合成增加，肾脏碘排泄增加，以及胎儿碘需求增加，妊娠妇女的碘需求量比非妊娠妇女显著增加。孕妇碘营养不足可导致甲状腺激素的缺乏，不仅会导致母体和胎儿甲状腺肿、流产率增加、早产、死产及新生儿死亡率增加，更可造成后代不可逆的神经系统损害。本研究中被调查孕妇的UIC中位数为156.96 μg/L，接近天津地区非孕成人女性的UIC中位数153.1 μg/L[10]，虽尚属孕妇标准的碘充足水平，但已接近碘缺乏的边缘[8]。239名孕妇的碘缺乏率高达43.9%，与此同时碘超足量或碘过量的比率为17.2%。亚临床甲减的主要原因为自身免疫性因素，而高碘暴露会加剧自身免疫性反应，增加发生亚临床甲减的风险，影响预后[11,12,13]。在本研究中亦证实了该观点，亚临床甲减的孕妇中碘超足量或碘过量(UIC≥250 μg/L)的比率显著高于甲状腺功能正常的孕妇，与近期Wang等[14]的研究结论相一致。并且，当UIC水平超过250 μg/L时，其发生亚临床甲减的风险是碘适量(150 μg/L≤UI<250 μg/L)的3.498倍(P<0.05)。因此，普及碘缺乏危害，适量补碘，并动态监测孕妇UIC水平，实现补碘个体化，仍需予以足够的重视。
甲状腺是机体中硒含量最高的器官。硒对于维持甲状腺激素代谢和合成至关重要，亦与自身免疫密切相关，缺硒可以造成甲状腺功能紊乱[15]。本研究中，239名孕妇的全血硒水平[(96.52±18.13)μg/L]低于大连市孕期女性[(113.2±43.8)μg/L]和北京市21~40岁非孕女性[(151.3±52.8)μg/L]的全血硒水平[16,17]。既往研究中也发现孕妇血硒水平低于非孕女性[9]。另外，本研究中硒营养评价的界点之所以选择本市239名孕妇的血硒中位数(95 μg/L)，是考虑到硒营养水平受地域、经济水平、饮食习惯、性别、年龄等多种因素影响[17,18]，因此未采用"中国全血硒临床正常值100~340 μg/L"[19]的全人群界点来划分"硒缺乏"和"硒充足"(本研究中孕妇血硒的最大值168.44 μg/L低于"正常上限"340 μg/L，因此暂不讨论硒过量的情况)。我们发现，血清TSH水平在血硒<95 μg/L孕妇组显著高于≥95 μg/L孕妇组(P<0.05)，并且血清TSH水平与血硒呈负相关(P<0.05)，与既往研究观点相一致[20]。而非孕人群中，甲状腺疾病患者的血硒水平是否低于健康人尚存争议[21,22]。本研究中并未观察到甲状腺功能正常与亚临床甲减孕妇的血硒水平差异有统计学意义(P>0.05)，究其原因可能与本研究样本量有关，亦可能与妊娠期母体代谢的特殊性相关，有待进一步研究来证实。
有观点认为，补充硒有助于预防和治疗非孕期成人的自身免疫性甲状腺病及甲状腺功能减退[23]。本研究发现，当血硒<80 μg/L时，孕妇发生亚临床甲减的风险是90≤血硒<100 μg/L孕妇的2.667倍(95%CI 1.123~6.331，P<0.05)。这从另一方面证实，在妊娠期这一特殊生理阶段，当硒营养缺乏到一定程度时，会对孕妇的甲状腺健康产生不良影响。因此，适量补硒可能对母婴健康有益。
已有研究发现，补硒可以降低甲状腺自身抗体的滴度[23,24,25]。但在本研究的239名孕妇中并没有发现血硒与甲状腺自身抗体的滴度之间存在明显的相关(P>0.05)。可能是妊娠期母体自身免疫受抑制，从而影响了甲状腺自身抗体的滴度，因此未观察到彼此相关。
为进一步了解碘和硒2种微量元素是否对亚临床甲减的发生有协同影响，本研究同时调查了孕妇的UIC和血硒水平。建立logistic回归模型，发现当UIC≥250 μg/L且血硒<95 μg/L时，孕妇发生亚临床甲减的风险是150 μg/L≤UIC<250 μg/L且血硒≥95 μg/L时的5倍(P<0.05)。在调整了年龄、孕周等影响因素后结论依然成立。这一结果说明，当妊娠期母体处于"高碘且缺硒"状态时，发生亚临床甲减的风险会明显增加，因此同时关注孕妇的硒碘营养十分必要。
另外，本研究使用妊娠期亚临床甲减的诊断标准是2012年中国内分泌协会推荐的妊娠期特异参考值而非2017年美国甲状腺协会(ATA)新标准[26]，原因在于：虽然新标准已得到国内多位专家的肯定，但对于TSH介于2.5与4.0 mU/L之间的TPOAb阳性孕妇依然主张L-T4干预，因此我们仍沿用了旧标准作为分组依据。
综上所述，目前天津市孕妇群体碘缺乏、硒缺乏的情况值得关注。我们建议在对妊娠期妇女进行甲状腺功能筛查的同时，应评价硒和碘这两种微量元素的营养状况。严格控制补碘指征、动态监测UIC水平，制定个体化补碘方案，避免碘超足量或碘过量至关重要。目前多项研究虽已证实硒缺乏对甲状腺健康有不利影响，但尚缺乏妊娠期补硒安全性的研究，我们可能在今后的干预性试验中进一步证实小剂量补硒对妊娠期母婴健康的影响。
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