全血细胞计数指标监测大动脉炎疾病活动性中的作用

目的

探讨中性粒细胞/淋巴细胞（NLR）、红细胞分布宽度（RDW）、血小板/淋巴细胞（PLR）、血小板平均体积（MPV）、血小板压积（PCT）和血小板分布宽度（PDW）与大动脉炎（TA）疾病活动性的关系。

方法

回顾性分析2017年1月至2019年6月安贞医院86例TA患者（TA组），同时从北京安贞医院健康体检中心选取年龄和性别与TA相匹配的健康对照者85名（对照组）。所有对象静脉采血，用电阻抗法检测中性粒细胞/淋巴细胞（NLR）、红细胞分布宽度（RDW）、血小板/淋巴细胞（PLR）、血小板平均体积（MPV）、血小板压积（PCT）和血小板分布宽度（PDW）。根据美国国立研究院（NIH）评分及印度TA临床活动性评分（ITAS2010）判断TA活动性。对TA组和对照组间的临床资料进行比较，采用Spearman相关分析评价全血细胞计数指标与ESR和高敏C反应蛋白（hs-CRP）的关系，采用受试者工作特征（ROC）曲线确定判断TA疾病活动性的界值。

结果

TA患者组的NLR、RDW和PDW均高于对照组［分别为3.00（1.78~3.48）比1.76（1.34~2.01）、14.10（13.00~14.83）比13.08（12.50~13.35）和13.65（11.20~16.00）比12.24（11.20~13.20），P均<0.000 1］，TA患者组的MPV和PCT均低于对照组［分别为10.06±1.11比10.44±0.83和0.25（0.20~0.28）比0.27（0.23~0.31），P值分别为0.011和0.014］。TA患者活动期的RDW和PCT均高于非活动期［分别为14.61（13.38~15.48）比13.81（12.88~14.33）和0.27±0.07比0.23±0.06，P值分别为0.007和0.008］。TA患者活动期的PCT与ESR呈正相关（r=0.33，P=0.002）。RDW判断TA疾病活动性的最佳界值为14.150（敏感度为55.0%，特异度为100.0%，ROC曲线下面积为0.802）；PCT判断TA疾病活动性的最佳界值为0.245（敏感度为66.7%，特异度为92.3%，ROC曲线下面积为0.84）；PLR判断TA疾病活动性的最佳界值为131.257（敏感度为71.7%，特异度为76.9%，ROC曲线下面积为0.714）。

结论

RDW和PCT可能有助于判断TA疾病活动性，而全血细胞计数中的其他指标与TA疾病活动性关系不密切。

大动脉炎（takayasuarteritis， TA）是一种病因不明的系统性自身免疫性大血管炎，它主要以主动脉及其分支的慢性炎症为特征。目前TA患者的发病率很低，相关的文献报道其发病率约在1~30/10^{6［1, 2, 3］}。TA的病理特征主要是炎性细胞浸润、肉芽肿形成以及过量的炎性细胞因子的产生^［4］。

目前常用的判断TA患者疾病活动度的炎症标志物主要有红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate， ESR）和高敏C反应蛋白（high sensitivity-C reactive protein， hs-CRP）。虽然在TA患者的随访中hs-CRP和ESR指标经常被用到，但有些患者在没有hs-CRP和/或ESR增高的情况下发生严重的血管恶化，显然hs-CRP和ESR这两种炎性标志物并不总是与血管壁的炎症活动呈正相关^［5］。近几年，很多研究表明全血细胞计数指标与自身免疫病的疾病活动度相关^{［6, 7, 8, 9, 10］}。

本研究通过评估全血细胞计数指标与TA之间的相关性，探讨中性粒细胞/淋巴细胞（neutrophil-to-lymphocyte ratio， NLR）、红细胞分布宽度（red blood cell distribution width， RDW）、血小板/淋巴细胞（platelet-to-lymphocyte ratio， PLR）、血小板平均体积（mean platelet volume， MPV）、血小板压积（platelet crit， PCT）和血小板分布宽度（platelet volume distribution width， PDW）与TA疾病活动性的关系。

对象与方法

一、对象

回顾性分析2017年1月至2019年6月北京安贞医院86例TA患者（TA组），其中男性15例，女性为71例，年龄为（37.9±12.0）岁；同时从健康体检中心选取年龄和性别与TA相匹配的健康对照者85例（对照组），其中女性为71例（83.53%），平均年龄为（39.9±12.2）岁。所有入选的TA患者均符合1990年美国风湿病学会分类标准^［11］。TA患者的排除标准为：（1）其他自身免疫性血管炎：巨细胞动脉炎、白塞病及结节性多动脉炎等；（2）其他原因导致的大血管病变：感染后的心脏和/或大血管病变，外伤所致的心脏和/或大血管病变，先天性心脏和/或大血管病变；（3）合并其他自身免疫性疾病；（4）合并感染及肿瘤；（5）合并肝、肾功能不全；（6）合并过敏性疾病。TA患者疾病活动度的判断根据美国国立研究院（national institutes of health， NIH）的评分标准^［12］及2010年印度TA临床活动性评分（ITAS2010）标准^［13］。根据Numano血管分型，将TA分为6型^［14］。Ⅰ型，累及主动脉弓的分支；Ⅱa型，累及升主动脉和/或主动脉弓，主动脉弓及其分支可同时受累，主动脉的其余部分没有受累；Ⅱb型，累及胸降主动脉，升主动脉、主动脉弓及其分支可同时受累，但腹主动脉不受累；Ⅲ型，累及胸降主动脉、腹主动脉和/或肾动脉，但升主动脉、主动脉弓及其分支没有受累；Ⅳ型，累及腹主动脉和/或肾动脉；Ⅴ型，广泛型，Ⅱb型和Ⅳ型的合并型，广泛累及主动脉弓、降主动脉、腹主动脉及其分支。入选的TA患者临床资料见表1。本研究通过北京安贞医院伦理委员会批准（2020031X）。

二、方法

采集所有研究对象的临床资料，研究对象空腹12 h后抽取肘静脉血4 ml，采用美国Beckman Coulter AU5400全自动生化仪检测肝功能和肾功能，全血细胞计数指标采用SysmexXE-2100全自动血细胞分析仪电阻抗法进行测定。

三、统计学分析

所有数据均采用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析。计量资料先进行正态性检验，正态分布资料以均数±标准差表示，采用独立样本t检验进行分析；偏态分布的计量资料数据以中位数和四分位数表示，采用非参数检验进行分析。相关性分析采用Spearman相关分析，采用受试者工作特征（receiver operating characteristic， ROC）曲线确定判断TA患者疾病活动性的界值，以 P<0.05为检验水准。

结果

一、TA组和对照组血液指标比较分析

TA组的白细胞、中性粒细胞、NLR、RDW、PDW、hs-CRP、尿素氮和红细胞沉降率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；TA组的红细胞、血红蛋白、MPV和PCT均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

二、TA患者活动期和非活动期血液指标比较分析

TA患者活动期的RDW、血小板、PCT、hs-CRP和红细胞沉降率均高于非活动期，差异有统计学意义（P<0.05），见图1。TA患者活动期的ALT、尿素氮和血肌酐均低于非活动期，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

注：A为TA患者活动期与非活动期RDW比较，B为TA患者活动期与非活动期PCT比较

三、TA患者全血细胞计数指标与疾病活动性指标相关性分析

采用Spearman相关分析显示血沉与中性粒细胞（r=0.236，P=0.028）、血小板（r=0.273，P=0.011）和PCT（r=0.330，P=0.002）均呈正相关；而hs-CRP与血红蛋白（r=-0.331，P=0.002）呈负相关（表4）。

四、ROC曲线分析

RDW判断TA疾病活动性的最佳界值为14.150（敏感度为55.0%，特异度为100.0%，ROC曲线下面积为0.802）；PCT判断TA疾病活动性的最佳界值为0.245（敏感度为66.7%，特异度为92.3%，ROC曲线下面积为0.840）；PLR判断TA疾病活动性的最佳界值为131.257（敏感度为71.7%，特异度为76.9%，ROC曲线下面积为0.714）。ROC曲线见图2。

讨论

TA是主要累及主动脉及其一级分支的慢性非特异性大血管炎，发病年龄以青年患者为主，通常在10~40岁，其男女发病比例约在1︰3~1︰8之间^{［15, 16］}。TA的发病机制目前尚不清楚，但是有研究表明可能的发病机理为免疫细胞紊乱导致炎症因子产生、进而引起TA患者的免疫损伤。而处于疾病活动期的TA患者，其体内会产生大量的炎症因子和细胞因子，这对患者的治疗和转归带来很大的困难^［17］。因此，判断TA患者的疾病活动度对于疾病的临床诊治及预后有重要意义。

目前常用的判断TA活动度的炎症标志物主要有ESR和hs-CRP。但是近年来研究表明，一些新的血液指标比如NLR、PLR和RDW等与自身免疫病的疾病活动度呈正相关^{［6, 7, 8, 9, 10］}。本实验系统研究了全血细胞指标（包括NLR、RDW、PLR、MPV、PCT和PDW）与TA之间的相关性，发现TA患者组的NLR、RDW和PDW均高于健康对照组，而MPV和PCT均低于健康对照组。TA患者活动期的RDW和PCT均高于非活动期。TA患者活动期的PCT与ESR呈正相关。ROC曲线分析表明RDW判断TA疾病活动性的最佳界值为14.150，PCT判断TA疾病活动性的最佳界值为0.245。因此，本研究表明RDW和PCT可能有助于判断大动脉炎疾病活动性。

RDW是反映红细胞体积大小异质性的参数，其一直用于探讨贫血的病因^［18］。2007年，Felker等^［19］报道RDW可以反映心衰患者的预后。随后更多的研究表明，RDW是多种心血管疾病的诊断标志物、危险和预后因素^［20］。虽然许多研究已经揭示了RDW与心血管疾病之间的关系，但这种关系背后的机制目前尚不清楚。2009年，Lippi等^［21］报道RDW与炎症标志物（CRP和ESR）呈正相关。2015年发表的另一项研究发现，在健康人群中RDW与炎症标志物呈正相关^［22］。这两项研究明确表明RDW是一种炎症相关标志物，并且RDW与心血管疾病的关系很大程度上是通过炎症反应介导的。许多研究证明RDW在自身免疫性疾病中升高，可以作为评估各种自身免疫性疾病活动性的有用指标^{［7, 8, 9］}。本研究TA患者组的RDW高于对照组，TA活动期的RDW高于非活动期，表明RDW可能有助于判断大动脉炎疾病活动性。RDW作为新的一种炎性标志物具有一定的优势。首先，RDW可以通过常规血液学检查获得，不需要任何额外的费用。其次，CRP和ESR等传统标志物对感染事件敏感，而RDW仅受红细胞大小的影响。由于红细胞的半衰期约为120 d，RDW对感染事件不敏感。故认为RDW代表长期炎症状态，而CRP和ESR代表短期炎症状态。目前关于RDW作为炎症标志物的研究几乎都是横截面研究。虽然这些研究已经证明RDW是评估自身免疫病活动性的指标，但RDW的预后价值仍然未知。因此，需要进一步的前瞻性队列研究来阐明RDW与自身免疫病预后之间的关系。

血小板计数、PCT、PDW和MPV被认为是血小板活化的标志^［23］。这些指标是血小板体积（血小板减少）变化的血液学参数。研究表明血小板的活化可参与炎症反应的发生与发展^{［24, 25］}。许多研究报道了血小板结合内皮细胞的能力，并作为连接白细胞的桥梁，从而增强炎症。这可能是因为黏附分子在内皮细胞表面的表达很少，而血小板黏附内皮细胞后可以表达更多的黏附配体，包括P-选择素和各种整合素配体。因此，血小板可以通过增加中性粒细胞、单核细胞和其他细胞，而促进炎症的发生与发展^{［26, 27, 28］}。在自身免疫的发展过程中血小板会浸润炎症组织，进而参与自身免疫的发展过程。研究者推测可溶性CD40L作为血管炎症的标志物，可能参与了狼疮的发展，而血小板是可溶性CD40L的主要来源，因此研究者认为血小板与狼疮的发生有关^［29］。在许多炎症模型中，抑制CD40或CD40L可减少炎症^{［30, 31, 32］}。此外，血小板的降低提高了狼疮易感小鼠的存活率，这表明血小板衍生因子在炎症性疾病中起着关键作用^［29］。目前血小板参数与多种自身免疫病存在相关性^{［8， 33, 34］}。PCT是血小板计数和平均血小板体积的测量值。临床医生对PCT的重视程度低于血小板计数、PDW和MPV。PCT在疾病的研究中相对较少，主要有子痫前期和炎性肠病^{［35, 36］}。本研究首次探索PCT与TA患者及其活动度之间的相关性，结果发现TA患者组PCT低于对照组，TA患者活动期的PCT高于非活动期，TA患者活动期的PCT与ESR呈正相关，表明PCT可能有助于判断大动脉炎疾病活动性。

终上所述，RDW作为外周血红细胞体积异质性参数，与炎性疾病的发生和发展存在相关性。而PCT作为血小板参数指标，也参与炎症的发生和发展。本研究探索了全血细胞计数指标与TA患者疾病活动性的关系，发现 RDW和PCT可能有助于判断大动脉炎疾病活动性。本研究纳入的TA患者病例数有限，因此需要进一步的实验探讨RDW和PCT在TA患者疾病活动性中的临床意义。