低髓鞘化脑白质营养不良(hypomyelinating leukodystrophies，HLDs)是一类以中枢神经系统髓鞘形成障碍为主要特征的神经退行性疾病，目前根据其致病基因不同分为12种亚型(HLD1～HLD12)。其中HLD1即佩－梅病(PMD)，为X连锁隐性遗传病，HLD2～HLD5、HLD7～HLD12均为常染色体隐性遗传病，而HLD6即伴基底节及小脑萎缩的低髓鞘化脑白质营养不良(hypomyelinating leukodystrophy with atrophy of the basal ganglia and cerebellum, H－ABC)则为常染色体显性遗传病[1]。现有的研究表明，β微管蛋白4A(TUBB4A)基因突变可导致H－ABC，且由于其基因突变位点多样而导致H－ABC临床表现的异质性，增加临床诊治难度[2]。现报道1例TUBB4A基因位点新突变所致非典型H－ABC，总结其临床表现、神经影像学及基因学检查情况，回顾并探讨其临床特点及发病机制，以提高对该病诊断和治疗的认识。
患者男，20岁，初中文化水平。因行走不稳、活动欠灵活12年于2016年2月19日入院。患者8岁上小学时逐渐出现双下肢行走不稳易摔倒，双上肢活动欠灵活。12岁逐渐出现言语欠清晰。15岁上初中时逐渐加重，表现为肢体僵硬，活动笨拙，紧张时尤甚，因注意力不集中、多动、言语欠流利、学习成绩差而退学。2015年起逐渐出现双下肢僵硬无力感、行走缓慢伴双下肢不自主震颤，不能跑步，但上下楼、蹲下起立活动基本完成，双上肢活动笨拙加重，不能完成穿针、钉纽扣等精细动作。发病以来无肢体麻木及排尿排便障碍等。无家族史，无特殊药物服用史。
意识清楚，言语欠清晰，理解力及记忆力稍差。角膜K－F环阴性。颅神经检查未见异常。双上肢肌力、肌张力和腱反射均正常；双下肢肌力正常、肌张力增高、腱反射活跃。双侧病理征阴性，引出双侧踝阵挛、髌阵挛。四肢深浅感觉正常。双侧指指、指鼻试验欠稳准，有意向性震颤，Romberg征阴性，痉挛步态，步基宽。
患者入院后行血清铜、铜蓝蛋白检查、肝肾功能、电解质、血糖、肌酶检查、血清叶酸、维生素B12和同型半胱氨酸检查、甲状腺功能及相关抗体检查、HIV和梅毒抗体检查、血氨检查等均正常。
对患者进行简明精神状态检查量表(MMSE)、蒙特利尔认知评价量表(MoCA)、日常生活能力量表(ADL)、神经精神问卷(NPI)及Hachinski缺血量表(HIS)检测。MMSE检测为25分，低于正常划界1分，主要以计算力和延迟回忆损害为主，而命名、复述阅读、理解、书写和视空间能力正常。MoCA检测为21分，低于正常划界5分，仍然表现为计算力和延迟回忆受损，如93依次减7的计算均错误，在重复阅读2次5个单词后5 min仅能回忆其中1个单词，而复制立方体不能，考虑与患者手部共济运动差有关。ADL检测为80/80分即日常生活能完全自理。NPI检测为0分，即无精神行为症状。HIS检测为0分，即排除血管性痴呆。
胸部CT、超声心动图和腹部B超未见异常。脑电图、神经电生理检查未见异常。头颅MRI检查示：双侧中脑腹侧、内囊后肢、侧脑室后角旁及半卵圆中心对称分布斑片状稍长T2高信号影，及液体衰减反转恢复(FLAIR)序列呈稍高信号影，境界欠清晰，以双侧侧脑室后角旁为著，考虑脑白质病变，双侧尾壳核及小脑半球形态及信号未见异常(图1)。颈髓和胸髓MRI检查未见异常。18F－脱氧葡萄糖－正电子发射断层扫描(18F－FDG－PET)示：与相同年龄和性别的正常人相比，患者脑干、小脑及尾壳核区域18F－FDG代谢水平均明显降低(图2)。
提取患者外周血DNA，采用安捷伦外显子芯片捕获及高通量测序法对患者进行HLD相关基因、痉挛性截瘫相关基因及脊髓小脑共济失调相关基因检测。提取患者父母外周血DNA进行遗传学验证。基因学检测发现患者在TUBB4A基因(NM_001289123.1)外显子区域一处错义杂合突变：c.70G>A(鸟嘌呤>腺嘌呤)，导致氨基酸改变(p.G24R，甘氨酸>精氨酸)，人类基因突变数据库(HGMDpro)中未见报道，测序深度247/232(0.48)，经一代测序验证患者父母均未携带该突变(图3)，因此考虑为新生突变。应用1000 Genomes Project(http：//www.1000genomes.org/)和Inhouse本地正常人群携带率数据库MutSearch在线软件(http：//115.238.230.165/MutSearch/)分析后，排除该位点为多态性位点(SNP)可能。应用突变致病性预测软件SIFT、PolyPhen_2(http：//grch37.ensembl.org/Homo_sapiens/Tools/VEP？db＝core)对该位点进一步分析发现，其SIFT、PolyPhen_2预测值分别为0和0.996，为有害突变。余基因检测均未见异常。
明确诊断后给予营养神经并补充叶酸(5 mg/次，3次/d)，给予小剂量多巴丝肼片(62.5 mg/次，3次/d)、巴氯芬片(10 mg/次，3次/d口服)及盐酸乙哌立松片(50 mg/次，3次/d)对症治疗，同时加强康复功能锻炼。患者服药后无明显不良反应，肢体活动症状有所改善，持续随访观察10个月，病情稳定。
H－ABC由van der Knaap等[3]于2002年首次报道，其主要临床表现为锥体外系运动障碍(如肌张力障碍、舞蹈样动作、肌强直等)，痉挛性瘫痪和共济失调，伴有不同程度的智能损害，偶有痫性发作。典型头颅MRI表现为皮层下白质低髓鞘化所致长T1低信号和长T2高信号改变，可特异性地累及内囊后肢到脑干的锥体束，并伴有进行性小脑及尾壳核萎缩[3]。相应的神经病理学研究发现，H－ABC患者半卵圆中心区域白质髓鞘显著缺乏，形成髓鞘结构的白质少突胶质细胞数量减少；尾壳核不同程度神经细胞缺失，尤以壳核为甚，而丘脑和苍白球结构均完整；小脑皮质萎缩以分子层和颗粒层细胞稀疏为著，有髓纤维明显减少；脑干锥体束显著变性，轴突及髓鞘均缺失，脊髓中锥体束也可有不同程度的变性[4]。相关的生化检查曾发现1例H－ABC患者脑脊液中5－甲基四氢叶酸含量降低，在补充叶酸后症状有所缓解，推测H－ABC可能与脑内叶酸缺乏有关，但仍存在广泛争议。此外，使用小剂量多巴丝肼片有助于改善患者锥体外系运动障碍症状[5]。
H－ABC自报道以来，均以典型的神经影像学特征为诊断标准，因此无法确定其是否为某种特定的疾病实体，还是某些不同疾病所共有的神经影像学表现。近期，对11例符合典型神经影像学表现的H－ABC患者进行全外显子组序列检测发现，H－ABC患者中均存在TUBB4A基因4号外显子区域一处错义杂合突变位点c.745G>A(鸟嘌呤→腺嘌呤)，导致氨基酸改变p.Asp249Asn(天冬氨酸→天冬酰胺)，由此推测H－ABC为TUBB4A基因突变所致的常染色体显性遗传疾病。TUBB4A基因位于人类染色体19p13.3，其编码蛋白主要在人脑组织中特异性高表达，其中尤以小脑含量最高，其次为尾壳核和白质。TUBB4A基因位点突变所导致的氨基酸异常可能通过抑制微管的形成并损伤其稳定性，进而破坏神经细胞的生长发育及其轴突的功能。因此，在TUBB4A基因错义杂合突变所致H－ABC中，小脑、白质和尾壳核最易受累并产生相应的临床症状和影像学改变[6]。
在迄今为止已报道的25个与H－ABC相关的TUBB4A基因错义杂合突变中，仍以4号外显子区域突变c.745G>A(鸟嘌呤→腺嘌呤)最为多见，其临床症状和神经影像学表现也最为典型[7,8]。在已报道的TUBB4A基因突变所致H－ABC患者中，相应的神经影像学改变多种多样，可以仅表现出白质区域局灶性低髓鞘化，不伴有进行性小脑和/或尾壳核的萎缩。而在这些非典型H－ABC患者中，即使MRI未发现小脑和尾壳核的萎缩，但患者仍可表现出相应的共济失调和锥体外系等临床症状，FDG－PET检查则发现小脑和尾壳核的葡萄糖代谢水平显著降低，提示TUBB4A不同基因位点错义杂合突变对于微管形成及其稳定性的损害程度不同，可能是造成功能性和/或结构性损伤，进而影响H－ABC临床表现异质性的根本原因[9,10]。
本例患者在诊疗过程中存在以下特点：(1)该患者主要以进行性痉挛性瘫痪和轻度小脑共济失调为主要临床症状，头颅影像学检查可见广泛的局灶性脑白质病变，双侧尾壳核及小脑半球形态正常，并无明显萎缩。基因检测发现TUBB4A基因外显子区域一处错义杂合突变点，经突变致病性预测软件分析，为有害突变。结合本例患者临床表现、影像学检查及基因检测结果诊断为非典型H－ABC。(2)本例患者虽然具有轻度小脑共济失调的临床症状，头颅影像学检查示小脑半球形态正常，但FDG－PET检查显示，与相同年龄和性别的正常人相比，患者脑干、小脑及尾壳核区域18F－FDG代谢水平均明显降低，提示该患者轻度共济失调症状和双下肢不自主震颤可能与小脑及尾壳核功能损害有关，这与已报道的1例非典型H－ABC病例较为一致[10]，表明FDG－PET检查对于明确非典型H－ABC中无结构性改变的功能性损害具有一定的临床意义。(3)本例患者基因检测发现，在TUBB4A基因(NM_001289123.1)外显子区域一处错义杂合突变c.70G>A(鸟嘌呤→腺嘌呤)，HGMDpro数据库未见报道，患者父母也均未携带该突变，在排除该位点为SNP可能后，使用突变致病性预测软件分析显示，该位点突变为有害突变，表明在该患者TUBB4A基因外显子区域所发现的错义杂合突变为新生致病性突变。通过该病例的诊断并结合已有文献回顾，提示TUBB4A基因突变的多样性可能对于微管形成及其稳定性的损害程度不同，进而导致H－ABC的临床症状和神经影像学呈非典型表现，而TUBB4A基因检测和分析对于明确H－ABC诊断具有重要的临床意义。
探讨β微管蛋白4A (TUBB4A)基因新突变致非典型伴基底节及小脑萎缩的低髓鞘化脑白质营养不良(H－ABC)的临床、影像、基因学特征及发病机制，以提高对该病认识。
回顾性分析1例明确诊断的非典型H－ABC患者的临床表现、神经心理评估、神经影像及基因检测结果，总结其临床、神经影像学及基因学特点。
本例非典型H－ABC患者主要以进行性痉挛性瘫痪、轻度小脑共济失调和轻度认知功能障碍为主要临床症状。神经影像检查显示，双侧中脑腹侧、内囊后肢、侧脑室后角旁及半卵圆中心对称分布斑片状稍长T2高信号影，及液体衰减反转恢复(FLAIR)序列呈稍高信号影，双侧尾壳核及小脑半球形态及信号未见异常。18F－脱氧葡萄糖－正电子发射断层扫描(18F－FDG－PET)检查显示，患者与相同年龄和性别的正常者相比，脑干、小脑及尾壳核区域18F－FDG代谢水平明显降低。基因检测发现，在TUBB4A基因外显子区域有一处错义杂合突变位点c.70G>A(鸟嘌呤→腺嘌呤)，导致氨基酸改变(p.G24R，甘氨酸>精氨酸)，人类基因突变数据库(HGMDpro)中未见报道；患者父母均未携带该突变；突变致病性预测软件分析显示其为有害突变，表明该处错义杂合突变为新生致病性突变。
TUBB4A基因突变的多样性导致不同程度的皮层下白质、小脑及尾壳核功能性和/或结构性损伤，进而造成H－ABC的临床症状和神经影像呈非典型表现，TUBB4A基因检测分析有助于明确H－ABC诊断。