嗜酸性粒细胞性食管炎的诊断及治疗

嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）是一种慢性、由饮食等过敏原触发、Th2细胞介导的食管疾病，临床上以食管功能障碍相关症状为主要临床表现，组织学表现为食管黏膜以嗜酸性粒细胞浸润为主的炎症，如果不治疗，最终会发展为食管纤维狭窄^［1］。20世纪90年代以前，食管嗜酸性粒细胞增多被认为是由胃食管反流病（GERD）引起的，直至20世纪90年代中期，食管嗜酸性粒细胞增多伴吞咽困难被认为是一种独特的临床综合征^［2］，并且人们发现部分患者的症状及组织学改变对质子泵抑制剂（PPI）治疗无效，EoE作为一种独立的疾病才逐渐被人们所熟知。该病在男性中更为常见，男女比例为3∶1^［3］。近些年来该病在儿童及成年人中的发病率都有明显的提高，目前成为年轻人出现慢性吞咽困难及食物嵌顿的主要原因。EoE的病因是由遗传、环境和免疫因素相互作用的结果，若不予以治疗，食管在慢性持续性炎症的状态下最终进展为纤维性狭窄，导致吞咽困难及食物嵌顿。尽管现在人们对该疾病的认识在逐步加深，但其诊断仍不够及时，并且其治疗模式也在发生着改变。因此，了解EoE的诊断及治疗进展具有十分重要的临床意义。

一、诊断

根据美国胃肠病学院EoE临床指南2013版诊断标准^［4］：（1）食管功能紊乱相关的症状；（2）食管活检显示以嗜酸性粒细胞为主的炎症，其特征是嗜酸性粒细胞≥15个/HPF；（3）黏膜嗜酸性粒细胞增多局限于食管，PPI试验治疗后持续存在；（4）除外食管嗜酸性粒细胞增多的继发原因；（5）治疗（饮食、局部皮质激素）有效支持诊断，但非必需。

2018年AGREE会议上关于EoE的最新国际共识诊断标准^［5］：（1）食管功能障碍相关的症状；（2）伴随的特异性疾病；（3）内镜检查发现食管环、沟槽、渗出物、管腔狭窄、黏膜脆性及黏膜裂隙；（4）食管活检中嗜酸性粒细胞≥15 个/HPF；（5）黏膜嗜酸性粒细胞增多局限于食管；（6）评估EoE以外的可能导致嗜酸性粒细胞浸润的疾病。

虽然EoE通常开始于童年时期，但可出现在各个时期，并且其临床表现与年龄相关。对于婴幼儿可能表现为发育停滞、喂养困难（呕吐、在进食固体食物时停滞进食、拒绝进食）和持续的反流症状；对于大龄的儿童持续的烧心、反酸、腹痛及频繁的呕吐可能更为常见；青少年及成人可能会以吞咽困难及食物嵌顿等食管纤维化的症状为主。许多成年人在确诊EoE之前存在长期反复的食物嵌顿，以食物嵌顿为最初表现的成年人大约50%最终确诊为EoE^［6］。吞咽困难的患者可能出现很多适应性进食行为，如缓慢进食、过度咀嚼、反复吞咽、用水送服食物等，故在询问病史时应对具体的行为进行详细地评估。对于出现上述症状的患者，尤其是出现吞咽困难及食物嵌顿的儿童，应考虑EoE的可能。

由于EoE患者出现食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹等过敏性疾病的概率增高^［7］，故对怀疑EoE的患者需同时对过敏性疾病进行全面地评估。

EoE患者具有典型的内镜下表现，成人中最常见的内镜下表现包括线性裂隙（80%）、食管黏膜环（64%）、小口径食管（28%）、白色斑片或渗出（16%）及狭窄（12%）。在一个纳入381 例儿童的大型临床研究系列中发现，EoE在儿童中的内镜下表现最常见的包括正常外观（32%）、线性裂隙（41%）、食管环（12%）及白色斑片（15%）^［8］。由于内镜下表现难以发现且不具特异性，所以对于所有怀疑EoE的患者均需评估食管嗜酸性粒细胞浸润的水平，指南建议至少一个食管活检标本的嗜酸性粒细胞≥15个/HPF，并且局限于食管。由于该疾病是一种片状分布的疾病，行内镜检查时需进行多点活检，通常建议在食管远段及近端各取2~4个活检标本或者食管近段、中段及远段各取1个标本进行病理评估^{［4, 5］}。EoE活检标本镜下除了可以观察到嗜酸性粒细胞增多外，还可观察到嗜酸性粒细胞微脓肿、嗜酸性粒细胞脱颗粒、基底细胞增生、细胞间隙增宽和固有层纤维化等表现。

但是并不是只有EoE可引起食管嗜酸性粒细胞增多，需要鉴别的疾病有GERD、感染（如血吸虫感染、线虫病、弓蛔虫病）、嗜酸性粒细胞增多症、嗜酸性粒细胞性胃肠炎及炎症性肠病。其中GERD与EoE最难以鉴别。最初认为EoE与GERD是完全不同的^［9］，并建议进行8周大剂量的PPI治疗或食管PH监测以除外由于GERD造成的嗜酸性粒细胞浸润的食管炎症。随着近10年PPI的应用及临床观察发现，大部分有临床症状且食管嗜酸性粒细胞≥15个/HPF的患者对大剂量PPI治疗有反应，但这部分患者的临床表现不同于GERD^［10］。因此出现一个新的概念：PPI治疗有反应的EoE（PPI-REE），即经大剂量PPI治疗后EoE患者症状及食管嗜酸性粒细胞浸润情况有好转，但仍认为GERD和EoE是相互独立的两种情况。然而最近的研究认为EoE和GERD可能是共存的疾病^［11］，EoE可能通过损害食管反流的清除能力诱发GERD，同时GERD通过破坏食管上皮屏障导致抗原的暴露及后续的过敏反应从而诱发EoE。所以在2018年最新的国际诊断共识中将PPI治疗反应情况从诊断标准中剔除，并且不再强调需要除外引起嗜酸性粒细胞增多的疾病，因为它们可能为共存的关系^［5］。

二、治疗

目前认为EoE需要一个多种方式、多学科合作的综合治疗方案，主要包括饮食治疗（dietary）、药物治疗（drugs）、食管扩张（dilation）及生活方式的调节，可以用“3D”来概括。治疗的主要目的是通过药物治疗改善症状、控制食管的炎症反应及组织重塑；通过饮食治疗避免食物抗原的刺激；若饮食及药物控制不佳，对于产生食管纤维狭窄的患者可以通过内镜扩张术缓解症状。

（一）饮食治疗

食物抗原被认为是EoE最重要的致病因素，通过饮食干预，避免食物源性抗原的刺激是一种十分有效的治疗方法，其可以使EoE患者症状及组织学均得到明确的缓解和改善^{［12, 13］}。目前EoE 的饮食治疗方法主要包括元素饮食、由食物过敏原试验指导的消除饮食及经验性消除饮食3种。

元素饮食是指剔除食物抗原蛋白，以人体必需氨基酸为主要成分，添加一定的碳水化合物及脂肪成分的饮食成分。Kelly和他的同事们第1个报道元素饮食在EoE患儿中的应用，这个研究的对象是10例具有持续性GERD症状及食管嗜酸性粒细胞增多特点的儿童，并且药物治疗及胃底折叠术无效。经过6周的元素配方试验，所有患者的食管嗜酸性粒细胞和临床症状均显著减少，其中8例完全缓解^［14］。随后的研究表明，在儿童中，元素饮食有效率可达92%~98%^{［15, 16］}。患者的症状在7~10 d内改善，其食管组织学表现在4~5周内几乎完全缓解。在患者症状和组织学恢复正常后，可开始慢慢重新引入经过选择的食物。然而现实中，虽然严格的元素饮食治疗具有较高的有效率，但由于严格的元素饮食往往需要鼻饲或胃管喂养来达到热量目标，其适应性差，同时成本高、影响患者生活质量，使其在临床实践中难以长期维持。

基于食物抗敏原试验指导的消除饮食治疗是通过皮肤针刺试验、特应性斑贴试验或特异性血清 IgE 检测来发现潜在致EoE的食物并避免这些食物的摄入。一般来说，食物过敏原试验的阴性预测价值高于阳性预测价值，其阳性预测失败率40%左右^［17］。所以目前认为这种饮食治疗方法的有效率较低，尤其是在成年人中，有效率仅46%左右^［13］。近年来新出现一种方法：食管针刺试验^［18］（esophageal prick test，EPT），即将食物抗原提取物注射至局部食管黏膜，观察食管黏膜的变化从而确定可能引起EoE的食物抗原。一项关于EPT的研究，在内镜下将6种抗原提取物注射至8例EoE患者和3例对照组患者的食管中，当下观察急性反应并在24 h后再次行内镜检查评估食管的延迟反应。结果显示8例EoE患者中有5例出现强烈的急性反应（管腔阻塞和黏膜发白），2例出现延迟反应（黏膜水疱样隆起及风团样红斑），在对照组中没有观察到任何表现。进一步与皮肤针刺试验及血清IgE检测结果相比，EPT具有更高的预测价值，但该方法需要进一步的研究进行评价和验证。

经验性消除饮食治疗中，最常见的是6种饮食消除（six-food elimination diet，SFED）和4种饮食消除（four-food elimination diet，FFED），其中6种饮食消除治疗的患者应避免食用牛奶、鸡蛋、大豆、小麦、花生/坚果和海鲜；4种饮食消除治疗的患者应避免食用牛奶、鸡蛋、小麦及大豆。2种经验性消除饮食治疗对食管炎症的缓解率分别为74%和64%^{［19, 20］}。这种饮食方法通常持续6~8周后重复内镜检查。对于治疗有反应，组织学有缓解的患者可将剔除的食物有序地重新引入至饮食中，并在这个过程中通过内镜检查对疾病进行评估。建议每周重新引入1种食物并在引入食物后2个月左右行内镜评估，一旦某种食物再次引起疾病的激活，则考虑将该食物从饮食中永久剔除^［16］。

由于长期的剔除饮食治疗，可能会造成一定的健康问题：比如营养不良、钙、铁、锌、维生素D、维生素E等的缺乏。另外，由于很多现成的食品和零食中广泛存在这些成分，所以从饮食中去除特定的成分并不容易。因此对于选择饮食疗法的患者，建议与营养师合作以提高依从性，减少食物中的致敏抗原物并防止营养素缺失^［21］。

（二）药物治疗

目前尚没有被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的专门针对用于治疗EoE的药物，但仍有专家指导的可选的药物治疗方案。目前可用于EoE的药物主要有PPI、糖皮质激素及正在进行临床研究的生物制剂。

随着对PPI-REE认识的不断加深，PPI是目前广泛认可的EoE的一线治疗方法，机制上认为，PPI不仅可以通过抑制胃酸分泌，减少酸性物质对食管的破坏；还可以阻断Th2免疫反应，减少炎症因子的暴露同时修复因暴露而被破坏的上皮屏障^［11］。若PPI治疗有效，则建议可以长期小剂量维持用药；如果PPI治疗无效，则考虑使用糖皮质激素治疗及饮食疗法。目前的研究表明33%~47%的EoE患者对PPI治疗有反应^{［11， 22］}，此外，一项荟萃分析认为PPI的总反应率约为50%^［23］。但是对于PPI-REE患者的临床特点以及PPI-REE和PPI抵抗的患者在病理生理机制的上的差异仍不清楚，尚需要更多的研究以明确。

糖皮质激素，无论是全身还是局部给药，均能显著改善EoE的临床症状和组织学特征。研究发现局部与全身使用糖皮质激素疗效相似^［24］，而全身给药有较多的副作用，因此目前更推荐局部用药，全身给药仅限于出现严重吞咽困难及需要迅速改善症状的患者使用。糖皮质激素可抑制食管上皮性炎症，修复黏膜屏障完整性，促进组织重塑，从而改善食管直径和食物嵌顿发生率。目前最常用的糖皮质激素包括布地奈德、丙酸氟替卡松、科索奈德，另外，口服布地奈德分散片已经在欧洲上市。最近的一项研究结果显示在12周内口服布地奈德分散片可以使成人EoE的组织学缓解率达87%^［25］。由于EoE患者停止局部糖皮质激素治疗后，其疾病复发可能性很大，因此需要长期的糖皮质激素治疗。然而持续的糖皮质激素治疗会引发食管嗜酸性粒细胞计数的自发性增加，这给评估病情带来了一定的困难。在激素治疗的不良反应中，食道念珠菌感染为其主要不良反应，发生率在20%左右^［26］。另外，在儿童患者中，长期局部应用糖皮质激素可能会出现肾上腺皮质功能不全的情况^［27］，所以即使局部使用糖皮质激素仍需要定期检测其副作用。

EoE是一种慢性炎症性疾病，其中免疫细胞及细胞因子发挥着重要的作用。基于这一理论，针对这些病理生理过程产生的效应产物为治疗靶点的单克隆抗体正在该疾病的治疗领域进行着探索。目前有针对IL-5、IL-13、IL-4的单克隆抗体，在不同的研究中均显示出一定的改善症状、内镜及组织学表现缓解的作用^{［28, 29, 30］}。其中一种针对IL-13和IL-4受体α链的抗体-Dupilumab，最有可能成为EoE的孤儿药物^［30］，一项纳入47例中重度EoE的临床试验中发现：与安慰剂组相比，治疗第10周时EoE患者的吞咽困难症状、内镜下表现、食管嗜酸性粒细胞计数及食管的扩张性有明显的改善。生物治疗由于发生有限及可逆的副作用的特点，临床应用相对安全，但仍需要良好设计的临床试验进一步确定单克隆抗体在该病治疗中的作用及地位。

药物治疗与饮食疗法相比，其对EoE治疗的有效性没有明显差别。对于儿童来说，糖皮质激素带来的副作用可能更严重些，且更难以被儿童及家长接受。所以，对于儿童及有倾向性的成年人，尤其是具有骨质疏松风险的妇女，应考虑饮食消除治疗^［31］。

（三）食管扩张

对于充分药物治疗疗效有限并存在持续性吞咽困难的患者或出现严重吞咽困难及食物嵌顿史的患者，食管扩张是解决食管狭窄的最好方法，但其并不能缓解食管的慢性炎症状态^［32］，并且食管扩张可能出现深部黏膜撕裂、明显疼痛及食管穿孔等风险，所以需要谨慎对待。

三、小结

EoE是一种由Th2抗原介导的慢性疾病，其特点是食管嗜酸性粒细胞增多浸润进而引起各种食管障碍相关的临床症状。随着对该疾病认识的深入，其诊断及治疗方式也发生着改变。目前EoE的诊断着重于临床表现、内镜下表现及组织活检病理表现。在治疗EoE时，一定要明确这是一种慢性疾病，类似于炎症性肠病，多数需要长期治疗。其治疗模式可简称“3D”治疗，主要包括饮食治疗、药物治疗、食管扩张。但关于EoE的治疗终点（包括最佳的维持治疗方案、维持治疗反应的情况、最理想的组织学特点及症状缓解程度及内镜检查终点）仍不明确。但可以明确的是，EoE的治疗目标至少应以缓解症状为目标，最好伴有食管嗜酸性粒细胞增多症的消失，并预防疾病的进展和随之而来的并发症。我们需要根据具体情况，包括患者的年龄、食管形态的异常、监测的结果及患者及家庭的偏好制定个性化、综合性的更合理的治疗方案。