随着多个治疗多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）药物在中国的上市，复发难治性多发性骨髓瘤（relapse/refractory multiple myeloma，RRMM）治疗选择越来越多，《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022 年修订）》^［1］对于RRMM的治疗，在2020版基础上根据患者既往治疗方案的耐药性做了治疗方案的推荐。为了便于血液科专业医师更好地理解相关部分内容，现对此部分相关内容作以下解读。

无论是首次复发还是多次复发，对于RRMM 患者的检查项目原则上同初诊患者，包括血常规+网织红细胞计数、血清免疫球蛋白定量、血清M蛋白定量及免疫固定电泳、肝肾功能电解质、血乳酸脱氢酶及碱性磷酸酶、NT-Pro-BNP及cTNT、血清游离轻链定量等；尿常规、24h尿总蛋白及白蛋白定量、尿M蛋白定量、24h尿轻链定量、尿免疫固定电泳。当出现疾病复发或不能解释的临床症状（如血、尿M蛋白不高，但是患者出现不能解释的临床症状）时，需要进行骨髓细胞学的评估，包括骨髓穿刺细胞形态学+骨髓活检+免疫分型+染色体核型分析；外周血涂片及外周血免疫分型对评估复发时是否合并异常浆细胞或者浆细胞白血病具有重要意义。必要时应该再次做荧光原位杂交技术（fluorescence in situ hybridization，FISH）评估细胞遗传学的变化。在疾病缓解过程中，一般不需要定期评估骨髓细胞学。另外，还建议行肝脏、肾脏及心脏超声、心电图等检测以评估是否合并淀粉样变性等。当怀疑有髓外病灶累及时，需要考虑行影像学检查：如CT、MRI或PET/CT等。

2022版指南也参照2016版国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）指南对RRMM做了定义。难治，即治疗过程中或治疗结束后60 d内的进展。复发分为完全缓解（complete response，CR）之后的复发和没有达到CR的患者出现疾病进展。如果没有达到CR的患者发生检测指标的上升，应该定义为疾病进展（progressive disease，PD）；如果患者获得 CR 或者微小残留病（minimal residual disease，MRD）阴性，出现检测指标上升则分别定义为CR 后复发（relapse from complete response）及MRD阴性后复发（relapse from MRD negative）。临床工作中常把复发与进展统称为RRMM。

2016 年IMWG将MM 疾病进展定义为：血清M 蛋白升高超过25%（绝对值升高≥5 g/L），或尿轻链绝对值增加≥200 mg/24h；如果血最低的M 蛋白≥50 g/L，M 蛋白需要增加10 g/L^［2］；如果血及尿没有可测量的M 蛋白，要求受累与非受累血清游离轻链差值增加≥25%（绝对值>10 mg/dl）；如果血清和尿中M蛋白及血清FLC都不可测定，则要求骨髓浆细胞比例升高增加≥25%（增加绝对值≥10%）；或出现新的软组织浆细胞瘤或骨病变，或原有的浆细胞瘤短径≥1 cm 的病变其长轴增加≥50%，或原有1个以上的可测量病变最大垂直直径乘积之和（sum of products of greatest diameters，SPD）增加≥50%；循环浆细胞增加≥50%（在仅有循环中浆细胞作为可测量病变时应用，绝对值要求至少200 个/μl）。

“CR 后复发”［仅在把无病生存（disease free survival，DFS）作为研究终点时使用］要求符合以下之一：（1）免疫固定电泳证实血或尿M 蛋白再次出现；（2）骨髓浆细胞比例≥ 5%；（3）出现PD 的任何其他表现。

“MRD 阴性后复发”（仅在把 DFS 作为研究终点时使用）定义为：连续监测失去MRD 阴性状态（二代流式或者二代测序证实存在克隆性浆细胞，或影像学提示MM 复发）；免疫固定电泳或蛋白电泳检测血清或尿中M 蛋白再现；骨髓中克隆浆细胞≥5%；出现任何其他疾病进展的情况（如新的浆细胞瘤、溶骨性破坏或者高钙血症）。

需要强调的是，CR 后复发及MRD 阴性后复发仅适用于临床试验疗效评估，并非患者接受治疗的指征。

按照患者复发时疾病的生物学行为，RRMM 可以分为非侵袭性复发及侵袭性复发。非侵袭性复发又按照是否伴有临床症状分为生化复发及症状性复发（表1）。复发时出现具有异常形态的浆细胞、肾功能衰竭、髓外病灶和浆细胞白血病都可作为不良预后的标志。即使外周血浆细胞水平不符合浆细胞白血病的标准，循环浆细胞也与不良结局相关。最近的研究表明，PET-CT和MRI发现的病灶数目和大小也可以提示疾病预后，且独立于细胞遗传学特征的影响因素。

复发患者治疗方案的选择受多种因素的影响，包括患者相关因素，疾病相关因素和治疗相关因素。如患者的偏好（如住院还是门诊治疗）、年龄、体能状况、合并症、细胞遗传学特征、既往治疗的方案、效果及药物不良反应、复发的时间、复发时疾病的侵袭性等^［4］，但主要受既往治疗方案、缓解程度和复发间隔时间的影响。

首次复发的患者，其治疗目标是获得深度缓解，延长无进展生存期（progression free survival，PFS），治疗方案要考虑既往诱导治疗方案及有效性。如果患者初始治疗后的无治疗间隔期超过6~9个月，复发时继续使用原治疗方案仍可达到约60%的有效率；若复发发生在治疗期间或在停药后6个月内，应尽可能更换新一代或者新的作用机制的3~4药联合治疗。对于既往从未接受过自体造血干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）的患者，应考虑疾病治疗缓解后挽救性ASCT；首次移植后缓解时间≥36个月的患者^［5］，可考虑2次ASCT；首次ASCT后2年内复发或高危年轻患者，可考虑异基因造血干细胞移植。如果有新药的临床试验，建议首选考虑参加临床试验。

多线治疗后复发则以提高患者的生活质量为主要目标，并在此基础上尽可能获得最大程度缓解。RRMM患者的中位总生存期会随着耐药数量的增加而缩短，常规细胞毒药物和靶向药物对于多次复发的MM患者疗效均不理想，多药联合策略仍然是较好的选择。应尽可能选用新一代或者新作用机制的2~3药联合治疗^［6］，也可以考虑参加CAR-T或者双特异性抗体等临床试验。

细胞遗传学异常是RRMM患者治疗选择中的重要因素。临床研究表明，新药相比传统药物更能显著改善高危细胞遗传学患者的不良预后。尤其以含有新药的三药或四药方案，能够一定程度上克服高危细胞遗传学异常带来的不良影响。值得关注的是，MM的复发常伴随着治疗选择压力下细胞遗传学异常的克隆演变。新技术的使用有助于我们通过生物标志物理解疾病发生发展过程中的分子驱动因素，基因表达谱分析和二代测序已成为MM患者危险度分层和治疗反应预测的前沿技术。例如，二代测序可以识别单核苷酸变异以及更多的结构变化，目前已鉴定出包括KRAS、NRAS、NF-κB家族中的数十个骨髓瘤驱动基因。DNA修复途径基因（TP53、ATM、ATR和ZFHX4）中的突变也与患者预后不良相关。蛋白质组学和基于糖代谢组学的平台正逐渐被认识，以预测药物耐药性和疾病进展。肿瘤细胞DNA甲基化、乙酰化的分析等也在实验室研究中。然而，上述生物学标志物目前多集中于MM细胞本身遗传学异常。随着质谱分析、下一代流式，单细胞测序等检测技术和方法的应用，将使研究MM细胞以及MM骨髓微环境、免疫微环境的相互作用成为可能。这些生物标志物也将被纳入免疫治疗领域，并与免疫治疗相结合。

仅有生化复发的患者，疾病进展速度缓慢，不需要立即开始治疗，建议观察等待，每2~3个月随访1 次；若这些患者出现指标快速进展的生化复发、症状性复发（表2）或侵袭性复发，需要启动治疗^［3］。

对于生化复发或惰性复发，如果患者强烈要求治疗，可以先增加维持治疗药物的剂量，如果仍不能得到控制，则需要换用不同作用机制的药物联合治疗。

对于复发的MM 患者，再次诱导的疗程数至少为4个，即使患者在1~2 个疗程就获得较深程度的缓解。复发后再诱导治疗方案选择原则与初次诱导治疗相似；若是6个月内复发的患者，建议换用新一代药物或者不同作用机制的多药联合治疗。

对于原发耐药的MM，建议换用初始治疗未使用过的新方案；如能获得PR及以上的疗效，有条件可尽快行自体造血干细胞移植。此外，对于伴浆细胞瘤的复发，地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂±硼替佐米（dCEP±V）、地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（dT-PACE±V）是较常用的治疗方案。有冻存干细胞者在再诱导缓解后可考虑自体干细胞移植；对年轻、细胞遗传学高危、有HLA配型相合供者的患者，可接受异基因造血干细胞移植。治疗骨髓瘤的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）目前在国内还没有上市，建议患者参加临床试验。

针对RRMM治疗方案的选择，有多个指南可以借鉴，包括NCCN、ESMO、MAYO CLINIC及IMWG等等，不同指南对RRMM治疗的方案的推荐有较大的出入，考虑到中国药物的可及性，有以下方案可以选择：

? 卡非佐米/来那度胺/地塞米松（KRd）

? 卡非佐米/泊马度胺/地塞米松（KPd）

? 伊沙佐米/来那度胺/地塞米松（IRd）

? 达雷妥尤单抗/来那度胺/地塞米松（DRd）

? 达雷妥尤单抗/卡非佐米/地塞米松（DKd）

? 达雷妥尤单抗/硼替佐米/地塞米松（DVd）

? 达雷妥尤单抗/伊沙佐米/地塞米松（DId）

? 达雷妥尤单抗/泊马度胺/地塞米松（DPd）

? 硼替佐米/泊马度胺/地塞米松（VPd）

? 硼替佐米/来那度胺/地塞米松（VRd）

? 塞利尼索/硼替佐米/地塞米松（SVD）

? 塞利尼索/泊马度胺/地塞米松（SPd）

? 塞利尼索/达雷妥尤单抗/地塞米松（SDd）

? 卡非佐米/地塞米松（Kd）

? 泊马度胺/地塞米松（Pd）

? 苯达莫司汀/硼替佐米/地塞米松（BVd）

? 苯达莫司汀/来那度胺/地塞米松（BRd）

新修订的2022版《中国多发性骨髓瘤诊疗指南》根据既往治疗方案及对药物敏感性对RRMM患者的治疗选择做了推荐。目前，来那度胺用于多数患者的诱导和维持治疗或持续治疗，较多患者在来那度胺维持治疗过程中出现疾病进展。对于复发患者应该根据患者临床特征分析患者是否对来那度胺耐药还是敏感（如小剂量维持或者不规范使用）^［7］，有助于选择后续的治疗方案。对来那度胺敏感患者，仍可采用以来那度胺为基础或者换用新一代免疫调节剂及CD38单抗为基础的三药联合方案。对来那度胺耐药的患者，治疗方案的选择须避免选用含来那度胺的治疗，可使用新一代免疫调节剂如泊马度胺和CD38单抗为基础的方案。对硼替佐米敏感的RRMM患者，仍可采用以硼替佐米为基础或者换用新一代蛋白酶体抑制剂的三药联合方案。对硼替佐米耐药的患者，治疗方案的选择须避免选用含硼替佐米、伊沙佐米的治疗方案。对来那度胺和硼替佐米双耐药的患者，应考虑使用含达雷妥尤单抗的联合化疗，或者新一代蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及其他作用机制的药物联合治疗。

挽救性 ASCT 是首次复发再诱导缓解后一种序贯治疗选择。由于大多数患者在移植后接受来那度胺维持治疗，可能会影响2次干细胞动员及采集，因此建议第1次移植前就采集足够2次自体干细胞移植的干细胞数。2021版IMWG指南指出，一线ASCT后进展的患者可考虑挽救性ASCT，挽救性ASCT后PFS最重要的预后因素是首次ASCT后的缓解持续时间；2次自体干细胞移植对第1次移植后缓解时间达到或超过预期PFS的患者获益更多^{［8, 9］}。对于首次ASCT后缓解持续时间不足3年的患者，不建议进行挽救性ASCT。但如果患者未接受维持治疗，该时间可缩短至2年。

多次复发患者的治疗，应尽量使用以前未曾治疗过的药物。如果有符合入组条件的临床试验，应考虑加入临床试验^［7］。由于患者往往是多药耐药，治疗方案上可以使用多药组合方案，包括新的作用机制的药物，如抗BCMA CAR-T细胞或双特异性抗体、核输出蛋白抑制剂、靶向t（11；14）的抗凋亡蛋白BCL-2抑制剂等^［7］。CAR-T 细胞疗法在多发性骨髓瘤中显示出令人鼓舞的结果。在美国，抗BCMA CAR-T已上市获准用于治疗多线复发多药耐药的多发性骨髓瘤。国内也有多个抗BCMA CAR-T临床试验，如果有符合试验标准者，可考虑参加此类试验。抗体药物偶联物也已被欧美国家批准用于RRMM的治疗，其中Belantamab Mafodotin单药治疗或联合泊马度胺和地塞米松，在RRMM中同样具有较好的治疗前景。伴有浆细胞瘤复发的MM患者，除了可参加的新药临床试验，可以选择新药联合化疗DT-PACE或 DECP方案挽救治疗。在化疗基础上可对浆细胞瘤处行局部放疗，总剂量为40~50 Gy，分20~25次放疗。