抗amphiphysin抗体相关副肿瘤神经综合征临床研究
2016年10月

中华神经科杂志，第49卷第10期 第769页-第774页

乔雷|关鸿志|任海涛|刘智|姚明|杨英麦|赵燕环|李红芳|彭斌|朱以诚|崔丽英

  摘要

目的

探讨抗amphiphysin抗体相关的副肿瘤神经综合征的临床特征。

方法

对北京协和医院2012—2015年急性或亚急性临床表现怀疑副肿瘤神经综合征患者的血清及脑脊液标本采用蛋白免疫印迹法进行抗amphiphysin抗体检测，对其中抗amphiphysin抗体阳性患者进行临床观察及随访。

结果

在15 000例患者中检测出抗amphiphysin抗体阳性患者13例，其中男性6例，女性7例；平均年龄54岁。神经系统表现包括：边缘系统脑炎4例，周围神经病3例，僵人综合征2例，亚急性小脑变性、脑干脑炎合并斜视性眼阵挛、自主神经障碍、肌阵挛各1例，4例合并抗利尿激素异常分泌综合征。发现恶性肿瘤6例(6/13)：5例小细胞肺癌，1例乳腺癌。6例(6/13)合并其他抗体阳性。所有患者神经系统症状均在肿瘤诊断之前出现，自神经系统症状出现到检出肿瘤时间平均13.83周，没有检测到恶性肿瘤的5例患者平均随访时间32.2个月。7例接受免疫治疗，5例神经系统症状改善，1例治疗前后无变化，1例复发进展。

结论

抗amphiphysin抗体相关的神经综合征有一个相对广泛的临床疾病谱，最常见的神经系统表现是非僵人综合征，部分患者与肿瘤相关，免疫治疗可能使患者获益。

  正文

细胞内突触囊泡蛋白amphiphysin于1992年由Lichte等[1]发现，该蛋白分布于神经元突触前膜的囊泡，参与去极化过程中神经递质的外分泌与再摄取。1993年De Camilli等[2]首次报道了血清抗amphiphysin抗体阳性的乳腺癌伴有副肿瘤僵人综合征(stiff person syndrome，SPS)的3例女性患者。1996年Dropcho[3]报道了3例抗amphiphysin抗体阳性的小细胞肺癌(small-cell lung cancer, SCLC)伴有副肿瘤脑脊髓炎的患者。以后的病例研究陆续发现抗amphiphysin抗体阳性患者可表现为边缘系统脑炎、脑干脑炎、亚急性小脑变性、周围神经病等多种神经综合征[4,5,6,7]。我们总结了近4年以来诊治的13例抗amphiphysin抗体阳性患者的临床特点。

资料和方法
一、研究对象

为13例抗amphiphysin抗体阳性患者。自2012—2015年因临床怀疑副肿瘤综合征而送检我科实验室进行副肿瘤综合征相关抗体检测的患者累计15 000例，其中13例患者抗amphiphysin抗体阳性，占0.087%。

二、抗amphiphysin抗体检测

采用蛋白免疫印迹法(欧蒙医学实验诊断股份公司，德国)检测。检验条上含有重组amphiphysin蛋白抗原条带。检验步骤：滴加待检血清和脑脊液，血清按1∶50稀释，脑脊液为原液，室温孵育60 min；冲洗；滴加碱性磷酸酶结合的山羊抗人免疫球蛋白抗体，室温孵育60 min；冲洗；滴加显色底物，室温孵育10 min；冲洗。阳性判定参照阳性对比和阴性对比条带。还测试了以下经典的副肿瘤和脑炎相关自身抗体，包括抗Hu、Yo、Ri、Ma2、脑衰反应调节蛋白(CV2/CRMP5)抗体及抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)、富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(LGI1)、接触蛋白相关蛋白2(Caspr2), α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体(AMPAR)、γ-氨基丁酸-B受体(GABABR)抗体。

三、临床观察、随诊与登记

对抗amphiphysin抗体阳性患者进行分析，收集其详细的临床资料、实验室检查(血、脑脊液)、神经电生理、影像和PET检查结果，采取门诊随诊和电话随访了解患者预后。根据2004年Graus等[8]发表的副肿瘤神经系统综合征的诊断标准(以下称为Graus标准)及改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)评分进行诊断及治疗前后评估。对于在其他科住院患者由神经科专科医生会诊确认。记录相关临床治疗并登记入《脑炎与副肿瘤综合征登记项目》数据库。该项目由北京协和医院医学伦理委员会批准(项目编号JS-891)。所有患者均签署了其临床资料与标本用于临床研究的知情同意声明。由一名高年资神经科医生进行数据资料的复核。

结果
一、临床特征

13例患者中，男性6例，女性7例；年龄36～68岁，平均54岁。均为急性或亚急性起病，出现神经系统症状至诊断时间3～52周，平均20.92周。其中边缘系统脑炎4例，周围神经病3例，包括亚急性感觉性周围神经病、周围神经病合并异常球蛋白血症和多发单神经病各1例，SPS 2例，亚急性小脑变性、脑干脑炎合并斜视性眼阵挛、自主神经障碍、肌阵挛各1例，4例合并抗利尿激素异常分泌综合征，其中9例mRS评分4～5分，为中重度神经系统功能障碍(表1)。

表1

13例抗amphiphysin抗体阳性副肿瘤神经综合征患者的临床及相关抗体资料
表1

13例抗amphiphysin抗体阳性副肿瘤神经综合征患者的临床及相关抗体资料

例序 年龄(岁)/性别 副肿瘤神经/非神经综合征 主要症状 肿瘤 起病距诊断时间(周) 抗amphi-physin抗体(血/脑脊液) 并存抗体及其他 免疫治疗 治疗前后mRS评分(分)
1 64/男 边缘系统脑炎 意识模糊，认知下降，癫痫 SCLC 9 ＋ 血：GABABR，Yo脑脊液：GABABR IVIG×2个疗程→甲泼尼龙1 g冲击 5→2
2 59/男 脑干脑炎＋斜视性眼阵挛 构音不清，复视，共济失调，眼阵挛 SCLC 8 ＋ 未发现 IVIG 2个疗程→甲泼尼龙静脉输液 5→4→5
3 59/女 亚急性小脑变性 言语不清，共济失调 SCLC 24 ＋ 血：Hu (－) 4→4
4 61/女 边缘系统脑炎＋SIADH 精神症状，癫痫 SCLC 7 ＋ 未发现 (－) 4→4
5 62/男 肌阵挛＋SIADH 右侧面部口角不自主抽动 SCLC 10 ＋ 血：Hu (－) 3→2
6 48/女 僵人综合征 左上肢僵硬，阵发性强直痉挛 乳腺癌 25 ＋/＋ 未发现 IVIG 1个疗程 4→3
7 43/女 僵人综合征 双上肢、颈肩部僵硬，运动不能 未发现 48 ＋/＋ 未发现 IVIG 1个疗程 4→4
8 68/男 边缘系统脑炎＋SIADH 认知下降，幻觉、癫痫 未发现 33 ＋ 血：Yo(弱阳性) IVIG 1个疗程 4→3
9 36/女 边缘系统脑炎 记忆减退 未发现 3 ＋ 未发现 (－) 3→1
10 46/男 感觉性周围神经病 四肢远端麻木 未发现 13 ＋ 血：Yo (－) 2→0
11 56/女 周围神经病＋异常球蛋白血症 四肢远端麻木无力 未发现 15 ＋ 血Κ/λ比值下降 甲泼尼龙静脉输液→强的松口服 4→3
12 43/女 多发单神经病 左手无力 未发现 25 ＋ 血：Yo 甲泼尼龙静脉输液 2→1
13 63/男 自主神经病变＋SIADH 排尿困难，体位性低血压 未发现 52 ＋ 未发现 (－) 4→4

注：SCLC: 小细胞肺癌；SIADH：抗利尿激素分泌异常综合征；(－)：未做；＋：阳性结果；IVIG：静脉注射免疫球蛋白；mRS：改良Rankin量表

二、血清及脑脊液评估

2例脑脊液抗amphiphysin抗体同时显示阳性。6例(6/13)合并其他自身抗体阳性，其中血清抗Yo抗体阳性4例，抗Hu抗体阳性2例，血清和脑脊液抗GABABR抗体阳性1例，1例血清游离轻链Κ/λ比值下降(表1)。

12例行腰椎穿刺检查，3例白细胞数轻度增多，3例脑脊液蛋白升高，2例细胞学为淋巴细胞为主炎症(表2)。

表2

13例抗amphiphysin抗体阳性副肿瘤神经综合征患者辅助检查资料
表2

13例抗amphiphysin抗体阳性副肿瘤神经综合征患者辅助检查资料

例序 头颅MRI FDG-PET(头颅＋全身) 脑脊液检查 肌电图＋神经传导速度
1 正常 右肺上叶，双颞叶内侧，右侧丘脑代谢增高 白细胞：8×106/L，多核细胞：4×106/L 未做
2 正常 右上肺及肺门，脑干代谢增高 细胞学：淋巴细胞炎症 未做
3 正常 未做 未做 未做
4 正常 左肺门上纵隔结节高代谢。左基底节，双颞叶内侧高代谢 白细胞：6×106/L 未做
5 正常 右肺门软组织肿块影，多发肿大淋巴代谢增高 正常 未做
6 左颞叶内侧肿胀，长T2异常信号 左乳腺软组织结节，代谢增高 蛋白：0.84 g/L，细胞学：淋巴细胞炎症 僵人综合征特征性改变
7 正常 双侧颞叶内侧及壳核不均匀代谢增高 正常 僵人综合征特征性改变
8 左侧海马萎缩，左侧杏仁核略大 杏仁核、海马代谢增高 正常 正常
9 双侧海马FLAIR异常信号 未做 白细胞：14×106/L，单核细胞：13×106/L 未做
10 未做 未做 正常 上下肢周围神经源性损害(感觉纤维)
11 正常 未做 蛋白：1.28 g/L 上下肢周围神经源性损害
12 未做 未做 正常 双侧桡神经及正中神经损害
13 正常 未做 蛋白：0.62 g/L 肛门括约肌肌电图：神经源性损害

注：FDG-PET: 脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描

三、电生理、影像及PET检查

5例行电生理检查：2例SPS患者肌电图均表现出静息状态下主动肌与拮抗肌持续放电的典型表现，3例为周围神经源性损害。11例行头颅MRI检查，3例显示为边缘系统受累(图1)。7例行头颅＋全身PET/CT检查，5例提示肿瘤局部高代谢表现，其余2例未发现肿瘤，仅提示边缘系统代谢增高(表2)。

图1
2例边缘系统脑炎患者的头颅MRI结果(轴位)。A：例8 FLAIR像显示双侧颞叶高信号，左侧海马萎缩，杏仁体略大。B：例9 FLAIR像显示双侧颞叶、海马高信号
图1
2例边缘系统脑炎患者的头颅MRI结果(轴位)。A：例8 FLAIR像显示双侧颞叶高信号，左侧海马萎缩，杏仁体略大。B：例9 FLAIR像显示双侧颞叶、海马高信号
四、肿瘤筛查

对13例抗amphiphysin抗体阳性患者均进行了全面的肿瘤筛查，发现恶性肿瘤6例(6/13)，其中SCLC 5例，乳腺癌1例，均经病理活体组织检查(活检)证实(表1)。所有患者神经系统症状均在肿瘤发现之前出现，自出现神经系统症状到检出肿瘤时间7～25周，平均13.83周。有5例患者是在初次诊治神经系统疾病时发现了恶性肿瘤。6例肿瘤患者平均年龄59岁，高于非肿瘤患者(平均年龄51岁)。5例SCLC患者接受放化疗，1例乳腺癌患者接受手术切除；对7例未发现恶性肿瘤的患者进行随访，5例随访成功患者病程24～44个月，平均32.2个月，未发现肿瘤迹象，2例失访。

五、免疫治疗及转归

7例患者接受免疫治疗，包括给予静脉注射免疫球蛋白(IVIG，400 mg·kg－1·d－1，共5 d)或静脉给予甲泼尼龙治疗，治疗后5例mRS评分提高，例7治疗前后无变化，例2在进行免疫治疗2个月之后神经系统症状复发进展(表1)。

讨论

amphiphysin是一种细胞内突触抗原，定位于突触前膜末端，参与囊泡经过胞外分泌神经递质后的内吞过程。在与突触囊泡融合和再摄取过程中，amphiphysin抗原表位可以暴露于抗体，抗体的破坏作用使得突触囊泡内吞作用减弱使可循环的泡池减少，因此减弱突触前GABA能神经元抑制作用。amphiphysin突触囊泡蛋白和GABA能神经元的广泛分布导致多种神经系统症状[9,10]。抗amphiphysin抗体的被动转移可以导致动物僵硬、肌肉痉挛和行为改变，提示抗体的致病性[10,11,12]。尸检病理研究显示：抗amphiphysin抗体阳性患者在脑干、脊髓和背根神经节有CD8 T淋巴细胞浸润，提示可能存在体液免疫与细胞免疫机制的共同作用[9,13,14]。

根据Graus标准[8]：抗amphiphysin抗体与抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2/CRMP5抗体为特征性肿瘤神经抗体(onconeuronal antibody)，边缘系统脑炎、亚急性小脑变性、斜视性眼阵挛-肌阵挛等为经典的神经副肿瘤综合征。例1、2、3、4，符合(1)有经典的综合征并且在诊断神经系统综合征5年之内出现肿瘤；例5、6符合(3)有非经典的综合征及肿瘤神经抗体(特征性或非特征性)，在诊断神经系统综合征5年内出现肿瘤；例7、8、9、10、11、12、13符合(4)未发现肿瘤存在情况下，神经系统综合征(经典或非经典)合并特异性肿瘤神经抗体，可诊断为确诊的副肿瘤综合征(表1)。因此本组抗amphiphysin抗体阳性病例均符合确诊标准。以往的研究显示，amphiphysin自身免疫患者的肿瘤检出率分别为79%和35%[14,15]，我们的检出率为6/13，SCLC是最常见的恶性肿瘤。对于抗amphiphysin抗体阳性患者，应该进行全面的肿瘤筛查，如果肿瘤阴性，也应进行长期随访。由于部分抗amphiphysin抗体阳性病例经长期随访仍未见肿瘤，因此也存在非副肿瘤性的抗amphiphysin抗体相关神经综合征。

至今有2个病例系列研究提示抗amphiphysin抗体相关神经系统综合征有多种临床类型，2005年Pittock等[14]报道63例抗amphiphysin抗体阳性患者，周围神经病共33例，SPS仅为18例；2014年Moon等[15]报道的20例均为非僵人综合征，其中最多的是边缘系统脑炎10例。我们的病例中非僵人综合征是主要临床表现(11例，11/13)，其中最多的是边缘系统脑炎4例，其次是周围神经病3例。同一患者的病程可以出现不同定位的多灶性神经系统症状和体征，包括脑干、小脑及边缘系统，而且可以复发进展。在临床确诊方面，影像及脑脊液检查的结果均不特异，因此对于没有其他病因的亚急性起病的神经系统综合征应与抗amphiphysin抗体相关疾病鉴别。

一般认为，SPS是抗amphiphysin抗体相关神经综合征特异性表现，非常罕见且多见于女性，常伴发乳腺癌[2,8]。2008年Murinson和Guarnaccia[16]报道621个临床疑似SPS患者的血清学结果，仅诊断了11例抗amphiphysin抗体阳性的SPS，其中10例伴发乳腺癌。我们这组病例中仅有2例SPS，均为女性，符合其典型的临床及电生理表现，2例脑脊液amphiphysin抗体也呈现阳性，没有其他自身抗体共存，其中1例检出乳腺癌，另1例随访至今2年仍未发现肿瘤迹象。

研究显示抗amphiphysin抗体阳性患者会出现1个或多个其他自身抗体，同时伴有抗Hu抗体阳性者，高度提示合并SCLC，女性抗Yo抗体阳性会提示卵巢癌和乳腺癌的可能[3,4,14,15,17,18,19,20]。我们的研究中，有6例患者(6/13)合并了1个或多个自身抗体，其中例1为合并抗GABABR抗体阳性的边缘系统脑炎，抗GABABR抗体属于神经元表面受体抗体，是自身免疫性边缘系统脑炎的一种致病抗体，该抗体相关的边缘系统脑炎对免疫治疗有较好的反应[21,22]。

部分抗amphiphysin抗体阳性患者对免疫治疗有效，少数没有合并肿瘤的患者可以有较好的恢复，我们有5例患者经过免疫治疗mRS评分提高。所以无论神经系统症状出现的时间长短，建议进行肿瘤治疗的同时给予免疫治疗，免疫球蛋白和激素是副肿瘤神经综合征最广泛使用的一线免疫治疗药物[23]。

我们的研究显示，抗amphiphysin抗体相关的神经综合征主要表现为边缘系统脑炎、周围神经病和SPS，部分患者合并SCLC与乳腺癌等恶性肿瘤，免疫治疗可能使患者获益。


  参考文献

利益冲突

利益冲突　无

参考文献

[1]

LichteB, VehRW, MeyerHE, et al. Amphiphysin, a novel protein associated with synaptic vesicles[J]. EMBO J, 1992, 11( 7): 2521- 2530.

[2]

De CamilliP, ThomasA, CofiellR, et al. The synaptic vesicle-associated protein amphiphysin is the 128-kD autoantigen of Stiff-Man syndrome with breast cancer[J]. J Exp Med, 1993, 178( 6): 2219- 2223. DOI: 10.1084/jem.178.6.2219.

[3]

DropchoEJ. Antiamphiphysin antibodies with small-cell lung carcinoma and paraneoplastic encephalomyelitis[J]. Ann Neurol, 1996, 39( 5): 659- 667. DOI: 10.1002/ana.410390516.

[4]

AntoineJC, AbsiL, HonnoratJ, et al. Antiamphiphysin antibodies are associated with various paraneoplastic neurological syndromes and tumors[J]. Arch Neurol, 1999, 56( 2): 172- 177. DOI: 10.1001/archneur.56.2.172.

[5]

DorresteijnLD, KappelleAC, RenierWO, et al. Anti-amphiphysin associated limbic encephalitis: a paraneoplastic presentation of small-cell lung carcinoma[J]. J Neurol, 2002, 249( 9): 1307- 1308. DOI: 10.1007/s00415-002-0677-5.

[6]

CoppensT, Van den BerghP, DuprezTJ, et al. Paraneoplastic rhombencephalitis and brachial plexopathy in two cases of amphiphysin auto-immunity[J]. Eur Neurol, 2006, 55( 2): 80- 83. DOI: 10.1159/000092307.

[7]

PeregoL, PrevitaliSC, NemniR, et al. Autoantibodies to amphiphysin Ⅰ and amphiphysin Ⅱ in a patient with sensory-motor neuropathy[J]. Eur Neurol, 2002, 47( 4): 196- 200. DOI: 10.1159/000057898.

[8]

GrausF, DelattreJY, AntoineJC, et al. Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes[J]． J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004, 75( 8): 1135- 1140. DOI: 10.1136/jnnp.2003.034447.

[9]

LancasterE, DalmauJ. Neuronal autoantigens-pathogenesis, associated disorders and antibody testing[J]. Nat Rev Neurol, 2012, 8( 7): 380- 390. DOI: 10.1038/nrneurol.2012.99.

[10]

GeisC, WeishauptA, HallermannS, et al. Stiff person syndrome-associated autoantibodies to amphiphysin mediate reduced GABAergic inhibition[J]. Brain, 2010, 133( 11): 3166- 3180. DOI: 10.1093/brain/awq253.

[11]

GeisC, GrünewaldB, WeishauptA, et al. Human IgG directed against amphiphysin induces anxiety behavior in a rat model after intrathecal passive transfer[J]. J Neural Transm, 2012, 119( 8): 981- 985. DOI: 10.1007/s00702-012-0773-3.

[12]

SommerC, WeishauptA, BrinkhoffJ, et al. Paraneoplastic stiff-person syndrome: passive transfer to rats by means of IgG antibodies to amphiphysin[J]. Lancet, 2005, 365( 9468): 1406- 1411. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)66376-3.

[13]

HolmøyT, SkorstadG, RøsteLS, et al. Stiff person syndrome associated with lower motor neuron disease and infiltration of cytotoxic T cells in the spinal cord[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2009, 111( 8): 708- 712. DOI: 10.1016/j.clineuro.2009.06.005.

[14]

PittockSJ, LucchinettiCF, ParisiJE, et al. Amphiphysin autoimmunity: paraneoplastic accompaniments[J]. Ann Neurol, 2005, 58( 1): 96- 107. DOI: 10.1002/ana.20529.

[15]

MoonJ, LeeST, ShinJW, et al. Non-stiff anti-amphiphysin syndrome: clinical manifestations and outcome after immunotherapy[J]. J Neuroimmunol, 2014, 274( 1-2): 209- 214. DOI: 10.1016/j.jneuroim.2014.07.011.

[16]

MurinsonBB, GuarnacciaJB. Stiff-person syndrome with amphiphysin antibodies: distinctive features of a rare disease[J]. Neurology, 2008, 71( 24): 1955- 1958. DOI: 10.1212/01.wnl.0000327342.58936.e0.

[17]

张遥，周立新，支楠，等. 副肿瘤性神经综合征60例临床回顾[J]. 中华神经科杂志， 2015, 48( 10): 876- 881. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2015.10.012.

[18]

PittockSJ, KryzerTJ, LennonVA. Paraneoplastic antibodies coexist and predict cancer, not neurological syndrome[J]． Ann Neurol, 2004, 56( 5): 715- 719. DOI: 10.1002/ana.20269.

[19]

任海涛，赵燕环，关鸿志，等． 抗Hu抗体检测在神经系统副肿瘤综合征诊断中的临床意义[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志， 2011, 18( 5): 332- 335. DOI: 10.3969/j.issn.1006-2963.2011.05.008.

[20]

关鸿志，任海涛，彭斌，等. 抗Yo抗体阳性的副肿瘤性小脑变性六例分析[J]. 中华神经科杂志， 2015, 48( 2): 89- 93. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2015.02.003.

[21]

BoronatA, SabaterL, SaizA，et al. GABA(B) receptor antibodies in limbic encephalitis and anti-GAD-associated neurologic disorders[J]. Neurology, 2011, 76( 9): 795- 800. DOI: 10.1212/WNL.0b013e31820e7b8d.

[22]

GuanHZ, RenHT, CuiLY. Autoimmune Encephalitis: an Expanding Frontier of Neuroimmunology[J]. Chin Med J, 2016, 129( 9): 1122- 1127. DOI: 10.4103/0366-6999.180514.

[23]

ViaccozA, HonnoratJ. Paraneoplastic neurological syndromes: general treatment overview[J]. Curr Treatment Options Neurol, 2013, 15( 2): 150- 168. DOI: 10.1007/s11940-013-0220-2.

收藏此内容

推荐给朋友
请点击右上角
1发送给指定的朋友
2分享到朋友圈
3为了方便下次使用，请将微官网添加到收藏夹