帕金森病是一种老年人常见的神经系统变性疾病。过去人们主要关注患者的运动症状，近年来非运动症状，如神经精神症状、睡眠障碍、自主神经系统症状、胃肠系统症状等已经上升为研究热点，并受到临床关注^[1]。流涎或流口水是一种常见的帕金森病患者非运动症状，由于评估方法不同，流涎发生率报道不同。有报道帕金森病患者流涎的发生率为10%～84%^[2,3]。流涎可能会给帕金森病患者带来相当多的生活和社会活动上的不便，带来社交尴尬，导致患者被孤立，加重抑郁症状^[4]。口腔中残留的唾液也会成为吸入物，引起呛咳及吸入性肺炎。有报道帕金森病患者流涎的主要原因是吞咽唾液困难，而不是唾液分泌过多^[5,6]。

电视X线透视吞咽功能检查(videofluoroscopic study of swallowing, VFSS )能直接观察受检者口腔、咽、食管3个阶段的活动状态，从而客观揭示患者吞咽困难的病理机制，被认为是吞咽评估的"金标准" ^[7]。有报道帕金森病患者流涎与吞咽困难有关，但目前的研究多是基于各种量表研究帕金森病患者流涎与吞咽困难的关系^[8]，也有小样本(16例)帕金森病患者流涎与VFSS检查吞咽困难的评定的研究^[9]。我们分析了116例帕金森病患者VFSS结果，并就是否合并流涎、流涎与吞咽困难各个阶段的关系、流涎的发生率、流涎评分与Hoehn & Yahr分级、病程等相关因素之间的关系、吞咽困难的发生率以及吞咽困难与Hoehn & Yahr分级、病程之间的关系进行研究。

选取2014年1—11月在浙江大学医学院附属第二医院神经内科门诊就诊的126例帕金森病患者。收集患者性别、年龄、教育年限、发病年龄、临床表型、病程、用药情况、左旋多巴等效剂量[levodopa equivalent doses，LED，换算公式：LED＝左旋多巴标准片×1＋左旋多巴控释片×0.75＋甲磺酸培高利特片×100＋甲磺酸溴隐亭片×10＋(左旋多巴标准片×1＋左旋多巴控制片×0.75)×0.25(同时服用恩他卡朋片)＋甲磺酸-a-二氧麦角溴亭片×1.7＋吡贝地尔缓释片×1＋盐酸普拉克索片×100＋盐酸司来吉兰片×10]^[10]、Hoehn & Yahr分级^[11]、简易智能状态量表( Mini-mental state examination, MMSE)评分、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale, HAMD)(24项)评分、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale, HAMA)评分、洼田饮水试验评分，是否流涎的评估选用统一帕金森病评定量表日常生活活动(Unified Parkinson Diseases Rating Scale, UPDRS-Ⅱ)第6条^[12],吞咽困难采用VFSS评定^[7,13]。入选标准：符合英国帕金森病协会脑库临床诊断标准^[14]；能经口进食；Hoehn & Yahr分级：0～4级；签署知情同意书。

排除标准：脑卒中和其他神经系统变性性疾病；其他疾病引起的吞咽困难(如头颈部肿瘤放疗后、胃肠道疾病)；正在治疗的脱水、肺炎、谵妄或重度焦虑、抑郁患者；在过去1年内进行过VFSS患者；Hoehn & Yahr分级5级患者(卧床或限制在轮椅上)；认知障碍患者[MMSE总分30分，文盲≤17分，小学程度≤20分，中学(包括中专)程度≤24分为智能减退]；有明显误吸可能的患者(洼田饮水试验3级以上)；拒绝签署知情同意书的患者。

最后确定116例帕金森病患者进入研究，其中男性70例(60.3%)，女性46例(39.7%)；年龄45～83岁，平均(64.1±19.2)岁；病程0.25～30.92年，平均(5.5±5.3)年，病程≤5年73例(62.9%)，6～9年28例(24.1%)，≥10年15例(12.9%)，Hoehn & Yahr分级：1～2级53例(45.7%)，2.5～3级57例(49.1%)，4级6例(5.2%)。发病年龄：早发(发病年龄<50岁)23例(19.8%)，晚发(发病年龄≥50岁)93例(80.2%)。临床表型^[15]：震颤为主型74例(63.8%)，强直-少动型27例(23.3%)，混合型15例(12.9%)。

116例帕金森病患者均选取"关期"状态^[16,17]进行VFSS评定。本研究已经浙江大学医学院附属第二医院人体研究伦理委员全面审查通过[批件号：(2014年度)伦审研第(022)号]。所有患者均签署书面知情同意书。

所有入选帕金森病患者检查前均停用抗帕金森病药物12 h以上^[16,17]，其中包括未用抗帕金森病药患者12例(10.3%)。

帕金森病患者是否合并流涎选用UPDRS-Ⅱ第6条问卷评定：0分＝正常；1分＝口腔内唾液分泌轻微但肯定增多，可能有夜间流涎；2分＝中等程度的唾液分泌过多，可能有轻微流涎；3分＝明显过多的唾液伴流涎；4分＝明显流涎，需持续用纸巾或手帕擦拭。其中回答0分者定义为非流涎患者；回答1～4分者定义为流涎患者^[18]。

在"关期"状态下，入选的116例帕金森病患者以坐位或者站位进食，透视范围向上包括环椎，向下包括颈段食管，向前包括舌骨，向后包括颈椎，分别从侧面及正面进行VFSS检查^[7,19]。将60%钡剂＋增稠剂及饼干调成4种性质食物约60 ml(稀流质、浓流质、糊状食物、固体含钡夹心饼干)，分别取3、5、10 ml给患者吞咽指示，吞咽运动记录在30帧/s DVD中，然后进行评定。吞咽困难的评定标准参考中国吞咽障碍康复评估与治疗专家共识(2013版)^[20]，由2名经过培训的神经科医生和1名康复科医生分析VFSS结果，如有异议的则慢速、逐帧回放录像得出一致结论^[21,22,23]。

计数资料采用频数表示，组间比较采用卡方检验或卡方校正公式或Fisher精确检验。有序分类资料比较，两组采用Mann-Whitney非参数检验， 3组或以上采用Kruskal-Wallis H非参数检验，并进行Bonferroni校正。两变量之间相关分析采用Spearman秩相关分析。LED采用均值及标准差表示。所有数据采用SPSS18.0统计软件处理，双侧检验：α＝0.05为检验水准，P<0.05为差异具有统计学意义，三组比较：α'＝0.05/3为检验水准，P<0.016 7为差异具有统计学意义。

本研究共纳入116例帕金森病患者，其中流涎者69例(59.5%)，非流涎者47例(40.5%)。帕金森病患者流涎的发生率为59.5%(95% CI 50.6%～68.4%)。帕金森病患者流涎性别之间比较，男性帕金森病患者流涎发生率比女性帕金森病患者高：其中男性为47例(67.14%)，女性为22例(47.83%)，差异具有统计学意义(χ²＝4.298，P＝0.038)。帕金森病患者流涎与年龄、发病年龄、病程、Hoehn & Yahr分级(关期)、是否应用抗胆碱能药(苯海索)治疗及临床表型之间的关系均无统计学意义。

利用UPDRS-Ⅱ第6条问卷调查帕金森病患者流涎评分：0分47例(40.5%)，1分46例(39.7%)，2分17例(14.6%)，3分3例(2.6%)，4分3例(2.6%)。利用VFSS评定帕金森病患者吞咽困难，帕金森病患者吞咽困难的发生率为87.1%(95% CI 81.0%～93.2%)。

我们发现帕金森病患者流涎与口腔期食物从口腔漏出唇外、食物残留(>1 ml)、食物向舌根移送延迟、食物向咽移送延迟呈正相关。我们同时发现帕金森病患者流涎与咽期及食管期吞咽困难的相关性没有统计学意义。

采用Spearman秩相关分析，帕金森病患者流涎评分与Hoehn & Yahr分级(关期)相关性无统计学意义(r＝0.174，P＝0.062)，帕金森病患者流涎评分与病程相关性也无统计学意义(r＝0.167，P＝0.073)。

Spearman秩相关分析结果表明，帕金森病患者流涎评分与LED的相关性无统计学意义。

不同性质食物类型(稀流质、浓流质、糊状食物、固体食物)与帕金森病患者口腔期吞咽困难类型的比较，卡方检验结果显示差异无统计学意义(χ²＝3.78，P＝0.925)。不同性质食物类型与帕金森病患者咽期吞咽困难比较，Fisher精确检验结果显示稀流质食物更易发生咽期吞咽困难，差异具有统计学意义(P＝0.003)；其他食物类型，包括浓流质、糊状食物、固体食物与帕金森病患者咽期吞咽困难发生率差异无统计学意义(P>0.05)。

Hoehn & Yahr分级(关期)晚期与早期比较口腔期、咽期吞咽困难发生率增加；Hoehn & Yahr分级(关期)晚期与中期比较口腔期、咽期吞咽困难发生率增加。Hoehn & Yahr分级(关期)中期与早期比较口腔期吞咽困难增加。

病程晚期与早期相比口腔期、咽期吞咽困难发生率增加；病程中期与早期相比口腔期吞咽困难增加；病程晚期与中期吞咽困难发生率差异无统计学意义。

这是我们所知道的第一个探索中国帕金森病患者流涎与VFSS评估吞咽困难各个阶段关系的研究。Rana等^[24]应用UPDRS评定流涎，分析了307例帕金森病患者，发现帕金森病患者流涎与人种无关，而是与性别有关：男性发生率高。他们还发现口腔卫生差会加重流涎的发生。Kalf等^[25]系统回顾了8个关于流涎发生率的研究，总结流涎的发生率为32%～74%。李振光等^[26]应用帕金森非运动症状调查问卷(NMSQuest)筛查非运动症状，发现过半数的早期帕金森病患者存在过度流涎。Ou等^[27]研究了518例中国帕金森病患者，其中合并流涎患者273例，流涎的发生率为52.7%，这项研究同时发现流涎与吞咽困难、构音障碍有关，晚发帕金森病患者比早发帕金森病患者流涎发生率高(P<0.05)，在非流涎者中，苯海索应用比例明显高于流涎者(P<0.05)。然而，不同的评估方法，流涎的发生率不同，有报道^[2]流涎的发生率为10%～84%。我们的研究发现流涎在中国帕金森病患者中并不罕见，发生率为59.5%。此外，我们还发现帕金森病患者流涎与性别有关，男性流涎发生率比女性高，差异具有统计学意义。男性帕金森患者流涎发生率增高的可能相关机制^[28]为：内源性和外源性雌激素的暴露可能参与神经保护；雌激素的活性可能会推迟帕金森病症状的发展。有研究^[29]提示帕金森病患者流涎与合并痴呆有关，其中与女性合并痴呆无关，与男性合并痴呆有关，因为我们的研究排除了认知障碍患者，所以与痴呆的相关性不确定。还有研究^[30]提示帕金森病患者流涎与合并幻觉症状，应用苯海索药物治疗有关。由于我们入组患者应用苯海索药物的较少(5例)，未发现流涎与是否应用苯海索治疗差异具有统计学意义。我们还发现帕金森病患者流涎与患者年龄、病程、发病早晚、严重程度、临床表型差异均无统计学意义，流涎的评分与患者Hoehn & Yahr分级、病程、LED之间差异也无统计学意义。

帕金森病患者流涎的机制尚不清楚，但是很多研究表明，帕金森病患者流涎并不是因为唾液分泌增多，而是与唾液咽下困难有关^[2,25]。一项巴西的研究^[9]选取了16例帕金森病患者，采用流口水评分量表(Drooling Score Scale, DSS)评估流涎，VFSS评估吞咽困难。其中DSS评分9分1例，8分5例，7分3例，6分5例，5分2例，这项研究还发现100%的帕金森病患者存在口腔期吞咽困难，94%的帕金森病患者存在咽期吞咽困难，并根据是否有渗漏、误吸等将吞咽困难分为正常到轻度、轻微、中度、严重等等级^[31]。揭示帕金森病患者流涎与吞咽困难关系为：流涎越重，吞咽困难越重，流涎为吞咽困难的并发症^[9]。我们的研究发现，116例帕金森病患者吞咽困难的发生率是87.1%(95% CI 81.0%～93.2%)。口腔期吞咽困难与食物的类型差异无统计学意义；与其他食物类型相比，稀流质更易发生咽期吞咽困难。因此，为减少咽期吞咽困难的发生，可以建议帕金森病患者改变食物性状，避免进食稀流质，可以进食浓流质、糊状食物或者固体食物。另外我们还发现：随着Hoehn & Yahr分级(关期)的增加，口腔期及咽期吞咽困难增加，食管期吞咽困难的发生与Hoehn & Yahr分级(关期)的相关性无统计学意义，这可能跟我们入选的患者病情偏轻、Hoehn & Yahr分级(关期)4级的晚期患者仅5例(4.3%)有关。下一步可以多纳入晚期患者，扩大样本量来进一步研究。

我们还发现，病程晚期的帕金森病患者(≥10年)与早期(≤5年)相比存在：口腔期吞咽困难增加，口腔食物残留>1 ml；咽期吞咽困难增加：喉渗漏。病程中期(6～9年)与早期(≤5年)者相比口腔期吞咽困难增加，食物从口腔漏出唇外；病程晚期(≥10年)与中期(6～9年)者相比吞咽困难差异无统计学意义。这似乎提示，随着病程的增加，会出现更严重的吞咽困难，我们需要扩大样本量来进一步研究。

人类的正常生理吞咽由3个阶段组成：口腔、咽、食管期，任何一个阶段结构和功能受损，不能安全、有效地把食物输送到胃，都会产生吞咽障碍。帕金森病患者口腔期的功能障碍与患者无意地将嘴打开和弯腰的姿势、头下降、舌头运动控制障碍有关^[2]。我们发现帕金森病患者流涎与口腔期吞咽困难关系最大：帕金森病患者流涎与口腔期食物从口腔漏出唇外、口腔食物残留、舌根移送延迟、咽移送延迟均相关。我们还发现帕金森病患者流涎与咽期及食管期吞咽困难的相关性没有统计学意义，这也许与我们排除了洼田饮水3级以上患者，且早期患者较多有关[Hoehn & Yahr分级1～2级53例(45.7%)]。本组患者以口腔期吞咽困难为主，可能提示口腔期吞咽困难是帕金森病患者早期表现，可以进一步纳入中晚期帕金森病患者，观察是否随病情加重而出现咽期及食管期吞咽困难。

帕金森病患者流涎的治疗可以通过减少唾液分泌或改善吞咽功能来实现。使用抗胆碱能药物可以减少唾液分泌，但是，这些药物有便秘、尿潴留、视力模糊、出汗减少、易怒等不良反应。苯海索被报道可有效治疗流涎^[30]，但是因其会引起幻觉及智能减退，尤其在老年帕金森病患者中更加明显，从而限制了它在流涎治疗中的应用。由于我们使用苯海索药物患者数量少，未发现帕金森病患者流涎与是否应用苯海索药物治疗差异具有统计学意义。A型或B型肉毒毒素可通过阻断自主神经节和影响神经肌肉接头，化学切除神经突触进行酶蛋白质(参与乙酰胆碱释放)，具有抗胆碱能作用，可采用超声引导下颌下腺注射肉毒毒素A或B治疗流涎^[32]。此外还可采用手术切除唾液腺体，或者结扎腮腺和颌下腺导管，唾液腺体的放射治疗等来治疗流涎，但因为其创伤性，会导致面部瘢痕、味觉减退等不良反应^[33]。此外，还可通过行为疗法来提高吞咽频率和改善效率治疗流涎^[5]，在语言治疗师的干预下，患者使用便携式流涎提醒胸针，设定时间胸针定时发出"哗哗"声，提醒患者作吞咽唾液动作来控制流涎，3个月后应用流口水严重程度量表评定，患者流涎程度有改善，但是这种方法不适合听力障碍患者。我们发现流涎与口腔期吞咽困难相关，提高吞咽频率或许对改善流涎有益。然而，这些治疗方法的有效性仍需要更深入的评估，也需要在临床工作实践中来证明上述治疗的有效性。

本研究的局限性在于：是否流涎的评定采用的是定性的评估，不是用定量的指标来收集唾液量。同时，我们排除了痴呆、重度焦虑、抑郁、洼田饮水试验3级以上、Hoehn & Yahr分级4级以上的患者，入选患者相对都是发病早期、病情偏轻患者，还有部分患者未用药，存在着选择性偏倚，可能会造成统计学上的差异。将来仍需要扩大样本量，纳入中晚期患者来进一步研究。

总之，我们发现流涎和吞咽困难是帕金森病患者常见的非运动症状。我们也发现流涎与吞咽困难的关系主要与口腔期吞咽困难呈正相关，与咽期及食管期吞咽困难相关性没有统计学意义。稀流质更易发生咽期吞咽困难。随着Hoehn & Yahr分级(关期)的增加，口腔期及咽期吞咽困难发生率增加；病程中、晚期比早期更易发生口腔期及咽期吞咽困难。因此，我们应该认识到帕金森病患者流涎和吞咽困难的广泛存在，做到早期诊断、早期治疗，并尽早启动康复治疗。