转位蛋白与神经系统变性疾病
2016年11月
中华神经科杂志，第49卷第11期 第887页-第891页
刘娜,郑玉敏,罗晓光,任艳
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神经系统变性疾病(neurodegenerative diseases, NDD)是一组原因不明的以神经元变性为基础的慢性进展性神经系统疾病，包括帕金森病(Parkinson's disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)、亨廷顿病(Huntington's disease)、运动神经元病(motor neuron disease, MND)等。近年来，神经炎性反应在NDD发病机制中所起的作用越来越受到重视，是相关领域的研究热点。转位蛋白(translocator protein, TSPO)在神经炎症时高表达于活化的小胶质细胞，目前已被公认为脑内炎症的生物标志物，可以利用TSPO的放射性配体通过正电子发射断层扫描(positron emission computed tomography, PET)对神经炎症进行无创性监测追踪。TSPO在许多NDD中亦存在高表达，对于研究神经变性与神经炎症之间的关联提供了进一步的线索，也使其成为研究NDD病因与治疗的新方向。我们重点围绕TSPO、神经炎症与NDD之间的密切联系，综述TSPO在NDD方面的研究进展。
TSPO是一种包含169个氨基酸的疏水性跨膜蛋白，由5个α螺旋结构的异喹啉结合蛋白组成。TSPO曾被称为外周型苯二氮
生理状态下，TSPO在脑内主要低水平表达于小胶质细胞。但在病理情况下，脑内小胶质细胞活化，TSPO表达明显增加。组织细胞实验发现，注射兴奋性毒性化合物可使脑内TSPO的表达水平呈剂量依赖性上调，这种结果的产生与小胶质细胞活化紧密相关[13]。TSPO在脂多糖(lipopolysaccharide)诱导BV-2细胞活化时表达增加，且与炎性反应水平呈正相关[14]。TSPO配体PK11195和R05-4864均可抑制BV-2细胞的活化及炎性因子的表达[15,16]。最近研究证实，TSPO参与众多神经系统疾病进程，如急性脑损伤、特定形式的癫痫、精神疾病、周围神经病、NDD等。在脑部外伤、炎症、缺血等动物模型中，TSPO在脑内的表达水平呈明显增加，且与中枢神经系统(central nervous system, CNS)损伤严重程度及时间等因素呈正相关，与小胶质细胞活化反应一致[17,18]。但是，TSPO在活化小胶质细胞中呈明显高表达的机制目前仍不明确。Bae等[16]认为TSPO在小胶质细胞活化时表达增加是一种对神经炎症调节的适应性反应，且与NF-κB活性相关。也有学者认为，小胶质细胞活化时除了生物学功能活跃外，细胞形态方面从静息状态变成阿米巴样，表现为胞体变大变圆，细胞内的线粒体也增大，活性增强，位于PTP的TSPO表达也随之增多[19]。TSPO的表达上调可能参与调节小胶质细胞凋亡、细胞因子分泌、细胞增生分化等生理功能。
脑曾被认为是"免疫豁免"器官，即不受免疫反应或炎症所影响，神经炎症与神经变性曾作为两种互相独立的疾病领域而存在。但越来越多的研究表明，脑内实际上存在着免疫相关的炎性反应，机体在许多病理状态下，如感染、缺血、代谢异常、变性等，均可触发脑内发生炎症，属于神经损伤的非特异性应答。神经炎症在不同神经系统疾病进展中的地位根据其在疾病进程及严重性中的角色不同而异。研究证实，众多NDD的发生发展均与神经炎症密切相关，其中小胶质细胞活化被认为是其中推波助澜的关键所在[20,21,22,23,24]。
小胶质细胞是脑内的巨噬细胞，约占成人脑细胞总数的10%，承担最重要的免疫防御卫士的角色，负责保护大脑免受损伤和病原侵入[25]。当神经元受损时，小胶质细胞活化并发生形态改变，释放一系列炎性细胞因子以减轻神经元损伤[26]。但小胶质细胞也是一面"双刃剑" 。在NDD中，慢性炎性刺激持续存在，小胶质细胞的活化使炎性因子持续释放，而造成神经元的进一步损伤。
对帕金森病患者尸检发现，脑内黑质致密部存在大量激活的小胶质细胞，提示小胶质细胞的活化与炎性反应可能与帕金森病患者多巴胺能神经元变性相关。这一结论被在体实验所证实，并且发现脑内的小胶质细胞活化早于多巴胺能神经元变性。另外，通过抑制小胶质细胞活化可明显减轻在帕金森病动物模型中多巴胺能神经元变性[27,28]。对AD患者尸检发现，老年斑周围围绕着活化的小胶质细胞。对AD早期和晚期患者分别与对照组相比较，发现小胶质细胞活化增加的区域相似，表明小胶质细胞的激活发生于AD早期，并伴随着β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积而增加[29,30]。小胶质细胞参与吞噬Aβ的同时释放出细胞毒性物质，进一步损伤神经元，促进Aβ沉积[31]。另外，星形胶质细胞也聚集于Aβ周围，对释放炎性因子起一定作用。当与原代神经元共同培养时，星形胶质细胞可能在tau蛋白磷酸化过程中起关键作用，加剧Aβ介导的神经毒性；与小胶质细胞相似，星形胶质细胞也在体内或体外清除Aβ，但具体机制不清[31,32]。亨廷顿病患者尸检也发现，变性神经元周围小胶质细胞明显活化，在纹状体和血浆均发现炎性细胞因子的上调，表明炎性反应参与亨廷顿病的发病过程[33,34]。
神经炎性在NDD发病机制中的作用仍不十分明确。研究认为，小胶质细胞激活后分泌的炎性因子及细胞因子和还原型辅酶Ⅱ介导产生的过氧化物等促进了神经元变性的进展，且与随小胶质细胞激活而增加的TSPO有关。TSPO在NDD病程中脑内局部或广泛的过度表达可用于检测受损脑区的微小改变。另外，作为小胶质细胞活化的敏感标记，TSPO可能有助于判断神经炎症在NDD中的早期状态、进展程度，以及用于药物疗效的监测评估。
帕金森病是中老年人常见的神经系统变性病，以静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常为主要临床特征。组织病理学表现为中脑黑质多巴胺能神经元大量变性丢失及路易小体形成。帕金森病的确切病因目前仍不完全明确，与遗传、环境、神经系统老化、炎症等多因素相关。
通过小动物PET研究发现，注射6羟基多巴胺(6-hydroxydopamine)致帕金森病大鼠模型脑内纹状体和黑质出现持续性的11C-PK11195结合增加[35]。注射1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine)致帕金森病猴模型也观察到，猴脑在数年内也存在持续性的炎性反应[36]。帕金森病患者发病早期11C-PK11195在壳核和中脑黑质的摄取较正常对照组明显增加[37]。Gerhard等[38]研究发现，不同临床阶段的帕金森病患者在脑桥、基底节、额颞叶皮质区域亦有11C-PK11195摄取的明显增加。另外发现，小胶质细胞在疾病早期就出现明显活化，随疾病进展始终保持稳定的活化水平。这种稳定活化可能通过释放炎性因子对帕金森病的进展起推动作用。小胶质细胞活化水平与疾病严重程度和临床表现之间亦存在相关性。Bartels等[39]发现，Hoehn-Yahr 2级帕金森病患者比1级患者在壳核和中脑的摄取水平更高。中脑11C-PK11195的摄取水平增加与壳核11C-CFT摄取降低呈负相关，与统一帕金森病评定量表(Unified Parkinson's Disease Rating Scale)评分呈正相关。基底节区多巴胺转运体显象剂11C-CFT的摄取随病程进展降低，但TSPO配体显像表明小胶质细胞的激活范围更为广泛。帕金森痴呆患者额叶皮质11C-PK11195摄取率增加，此改变早于临床表现的发生。此外，在帕金森综合征患者也发现脑内11C-PK11195摄取增加。然而，Bartels等[39]发现11C-PK11195在壳核和黑质的摄取增加趋势差异并不具有统计学意义，认为11C-PK11195并不是评价帕金森病的理想工具，有待研究发现更有效的神经炎症示踪剂。总的来说，通过小胶质细胞PET显像可以观察到在帕金森病患者的脑内可能存在由轻至重、从局限到广泛的慢性炎性改变，对帕金森病进展起至关重要的作用。
AD即老年性痴呆，是老年人最常见的神经系统变性病，起病隐匿，呈进行性发展。AD在临床上主要表现为进行性认知功能障碍以及精神异常，以神经元Aβ聚集形成老年斑、神经元tau蛋白异常聚集形成神经原纤维缠结、神经元丢失和小血管发生淀粉样变性为主要病理特征。
利用不同放射性配体对AD小鼠模型进行SPECT及PET检查，均证实在脑皮质区TSPO表达上调[40,41,42]。但不同转基因型小鼠神经炎症的分布及表现不同。TSPO在PS19小鼠中主要表达于小胶质细胞，而在APP23小鼠则主要表达于星形胶质细胞。结合其他CNS损伤模型研究，认为在AD中表达TSPO的小胶质细胞起神经毒性作用，而表达TSPO的星形胶质细胞起神经保护作用；且随着AD进展，小胶质细胞的神经毒性作用占主要优势[43]。利用配体11C-AC5216进行PET显像还发现，PS19小鼠在出现明显神经元丢失早期即出现TSPO表达增高，但APP23小鼠在疾病后期才观察到[44]。
在3H-PK11195放射性配体结合实验中，AD患者尸检脑皮质TSPO表达呈明显上调。有研究发现，AD患者在各脑叶与扣带回11C-PK11195的摄取明显多于对照组[45]。Kreisl等[46]利用11C-PBR28显像发现TSPO表达增加以颞叶和顶叶为著。早期未经治疗的AD患者即已经有脑皮质11C-PK11195的摄取增加[47]。另外，用11C-匹兹堡复合物B(Pittsburgh compound B, PIB)进行老年斑的联合显像发现，11C-PK11195与其摄取增加部位基本一致。这与之前AD的病理研究结果相同，即老年斑周围伴随着小胶质细胞的增生活化[48]。AD早期轻度认知障碍的患者也发现TSPO表达的增加[49]。研究发现，AD患者的认知功能评分与11C-PIB摄取无明显相关，但与11C-PK11195或11C-PBR28的摄取呈负相关，说明小胶质细胞的活化是认知功能下降的重要因素，而非Aβ沉积[47]。
亨廷顿病是一种常染色体显性遗传的神经系统变性病，临床表现为隐匿起病、缓慢进展的舞蹈样不自主运动、痴呆及精神障碍。该病的致病基因IT15位于4p16.3，多聚谷氨酰胺功能区的CAG异常扩增导致此病；拷贝数越多，发病年龄越早，临床症状越重。病变部位主要位于大脑皮质和纹状体，传出神经元中含γ-氨基丁酸的神经元大量变性丢失。
用11C-PK11195进行PET检查发现，与对照组相比，亨廷顿病患者及基因携带者脑内小胶质细胞活化明显增加[50,51,52]。未出现临床症状的亨廷顿病携带者，在纹状体和下丘脑出现11C-PK11195摄取增加，并与用多巴胺D2/D3受体11C-雷氯必利标记的神经元损害呈负相关，而且根据纹状体的小胶质细胞活化情况与影响认知的区域可以预测5年内发病情况[51,52]。因此研究者认为，小胶质细胞活化在亨廷顿病早期即已出现，并可能参与疾病进展。除了纹状体和下丘脑外，亨廷顿病患者在各皮质区也出现11C-PK11195的摄取增加，并与临床表现严重程度相关[53]。这些发现均与亨廷顿病患者尸检结果相一致[54]。
ALS是MND中最常见的类型，上下运动神经元均受累，表现为进行性肌肉无力、萎缩、延髓麻痹、椎体束征，感觉神经不受累。该病进展迅速，一般2～5年内出现呼吸衰竭而死亡，目前尚无有效治疗能阻止病情进展，常被形容为"不是癌症的癌症" 。
大量证据表明，小胶质细胞活化参与ALS的病理生理机制[27,55]。在对ALS患者尸检时发现，小胶质细胞活化增加与上运动神经元(upper motor neurons, UMN)症状和疾病快速进展存在相关性[56]。在最近一项研究中，Zürcher等[57]利用TSPO配体11C-PBR28对ALS患者进行PET检查，发现在中央前回运动皮质区及皮质脊髓束11C-PBR28的摄取率与正常人相比呈明显增加，摄取增加与UMN负荷评分呈正相关，与ALS功能评定量表评分呈负相关。Papadopoulos和Lecanu[58]利用TSPO配体18F-DPA-714研究还发现，TSPO表达的增加见于运动区域以外，提示表现为运动神经受累的ALS的病理可能并不局限于运动神经。
TSPO的特定配体可能阻止或抑制神经炎性反应，为相关疾病治疗开辟了一条新的途径。在多种CNS炎症动物模型中，TSPO的配体长春西汀、XBD173、PK11195和Ro5-4864等均可抑制神经炎性反应[16,59,60]。TSPO配体还可能具有抗脑肿瘤、治疗外周神经损伤、促进神经再生、抗焦虑抑郁、减轻神经病理性疼痛等作用[61,62]。R05-4864是目前研究中最常用的药物配体。
基于神经炎症在NDD发生发展机制中的重要地位，TSPO的特异性配体可能通过抑制神经炎症而对抗神经变性。体外及在体实验已证实，在各种神经毒性损伤模型中，TSPO的某些配体对神经元具有神经保护作用。Ferzaz等[63]研究证实，TSPO的特异性配体SSR180575可明显提高轴突切断术后新生大鼠面神经运动神经元的存活率。 Tarnok等[64]发现，在谷氨酸兴奋毒性小鼠模型中，长春西汀可通过与TSPO结合而减少小鼠原代皮质神经元的损伤，抑制神经变性；PK11195或Ro5-4864与长春西汀联合干预还可使神经保护作用增强。在海藻酸立体定位注射诱导神经损伤的模型中，Ro5-4864可明显减轻大鼠海马神经元的损伤，并抑制小胶质细胞与星形胶质细胞的活化[65]。在大鼠纹状体注射喹啉酸的神经毒性模型中，TSPO的配体DPA-713、DPA-714、炔丙基-DPA也具有与Ro5-4864相似的作用[66]。在转基因AD小鼠模型中，R05-4864可以改善小鼠的认知障碍，并能有效减少脑内Aβ沉积[67]。
以小胶质细胞活化为主要特征的神经炎症是近年来关于NDD领域的研究热点。TSPO作为神经炎症在体内的生物学标志，利用PET显像等手段可能成为一种潜在有效的工具，有助于诸多NDD的早期诊断及其机制与进展方面的研究。但因为在各研究中应用的配体不同，实验样本量普遍较小，也有部分研究得到不同的结论，亲和力及信噪比更高的新型配体有待研究，大规模的临床研究有待进一步验证。另外，目前对于大多数NDD的药物治疗仍以对症为主，只能改善症状，不能延缓疾病进展。TSPO的药物配体可能通过调节线粒体凋亡及神经类固醇合成等机制调节神经系统功能紊乱，在动物实验中已证实其具有神经保护作用。因此，对于目前治疗非常困难的NDD，TSPO配体有希望从控制神经炎症及神经变性源头的角度为NDD的治疗开辟一条新的途径。