中国脑出血诊治指南（2019）
2019年12月
中华神经科杂志，第52卷第12期 第994页-第1005页
自发性脑出血（intracerebral hemorrhage）指非创伤性脑内血管破裂，导致血液在脑实质内聚集，其在脑卒中各亚型中的发病率仅次于缺血性脑卒中，位居第二。脑出血的发病率为（12~15）/10万人年，在西方国家中，脑出血约占所有脑卒中的15%，占所有住院卒中患者的10%~30%，我国脑出血的比例更高，占脑卒中的18.8%~47.6%[1,2,3,4]。脑出血发病凶险，发病30 d的病死率高达35%~52%，仅有约20%的患者在6个月后能够恢复生活自理能力[2,5]，给社会和家庭都带来了沉重的负担[6]。近年来，在脑出血的诊疗方面已取得众多进展，且国内外学者仍在努力探寻有效的治疗方法。为此，中华医学会神经病学分会脑血管病学组总结了近年来国内外的研究进展，参考了相关国际指南[7,8,9]，在对中国脑出血诊治指南（2014）[10]更新修订的基础上编写了本指南，主要适用于成年人自发性脑出血（继发于外伤的脑出血不在本指南讨论范围）。本指南的修订原则、推荐强度及证据等级标准遵循中华医学会神经病学分会脑血管病学组的相关共识[11]。
院前处理的关键是迅速识别疑似脑卒中患者并尽快送往医院。脑出血症状突发，多在活动中起病，常表现为头痛、恶心、呕吐、不同程度的意识障碍及肢体瘫痪等。
脑出血的诊断与评估包括：病史与体征、影像学检查、实验室检查、疾病诊断及病因分型等。
重点询问患者或目击者脑卒中发生的时间、症状、当时患者的活动情况、年龄及下述情况：是否有外伤史、高血压病史、卒中病史、糖尿病史、冠心病史及吸烟饮酒史、用药史（是否服用阿司匹林、氯吡格雷、华法林等抗栓药）、有无药物滥用（如可卡因等）、是否存在凝血功能障碍或其他诱发出血的内科疾病（如肝病等）。
首先对患者的生命体征进行评估，在完成气道、呼吸和循环功能评估后，进行一般体格检查和神经系统体检，可借助脑卒中量表评估病情严重程度、判断预后及指导治疗。常用的量表有：（1）格拉斯哥昏迷量表（GCS）；（2）美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）；（3）脑出血评分量表[12]。
影像学检查是脑出血诊断的重要手段，尤其是脑CT检查是诊断早期脑出血的"金标准"。因此，只要患者病情允许，都应该做影像学检查以明确诊断和有助于了解病因。一旦确诊脑出血，应尽快安排转入神经重症监护病房或卒中单元。
（1）CT平扫：CT平扫可迅速、准确地显示血肿的部位、出血量、占位效应、是否破入脑室或蛛网膜下腔及周围脑组织受损等情况，是疑似卒中患者首选的影像学检查方法[13]。（2）增强CT和灌注CT：需要时，可做此2项检查。增强CT扫描发现造影剂外溢的"点征"（spot sign）是提示血肿扩大高风险的重要证据[14,15,16]。（3）标准MRI：标准MRI包括T1、T2及质子密度加权序列在慢性出血及发现血管畸形方面优于CT[17,18,19]。（4）多模式MRI：多模式MRI包括弥散加权成像、灌注加权成像、FLAIR和梯度回波序列（GRE）等，其有助于提供脑出血更多的信息，但不作为急诊检查手段。磁敏感加权成像（SWI）对微出血十分敏感[17]。
脑血管检查有助于了解导致脑出血病变的血管及病因，指导选择治疗方案。常用检查包括CT血管成像（CTA）、磁共振血管成像（MRA）、CT静脉成像（CTV）、磁共振静脉成像（MRV）、经颅多普勒超声和数字减影血管造影（DSA）等。（1）CTA和MRA：两者是快速、无创性评价颅内、外血管的可靠方法，可用于筛查可能存在的脑血管畸形或动脉瘤，但阴性结果不能完全排除病变的存在[20,21]。与CTA早期（动脉期）发现的"点征"相比[14,15,16]，延迟CTA显示的"渗漏征"预示血肿扩大风险的敏感度和特异度更高[22]；多时相CTA（包括动脉晚期、静脉早期以及延迟像）也更易检出"点征"[23]。如果血肿部位、组织水肿程度或颅内静脉窦内异常信号提示静脉血栓形成，应该考虑行MRV或CTV检查。（2）DSA：能清晰显示脑血管各级分支及动脉瘤的位置、大小、形态及分布，畸形血管的供血动脉及引流静脉，了解血流动力学改变，为血管内栓塞治疗或外科手术治疗提供可靠的病因病理解剖，是当前血管病变检查的"金标准"。
对脑出血患者应进行常规的实验室检查以了解基本状况和排除相关系统疾病。此外，应根据患者病情及医院条件，进行必要的专科检查明确病因。常规检查通常包括：（1）血常规、血糖、肝肾功能和电解质；（2）心电图和心肌缺血标志物；（3）凝血酶原时间、国际标准化比率（INR）和活化部分凝血活酶时间；（4）氧饱和度。必要时应进行特殊检查，如疑似脑血管淀粉样变（cerebral amyloid angiopathy, CAA），可行APOE基因检测。疑似毒药物滥用时应行毒药物检查。
（1）急性起病；（2）局灶神经功能缺损症状（少数为全面神经功能缺损），常伴有头痛、呕吐、血压升高及不同程度意识障碍；（3）头颅CT或MRI显示出血灶；（4）排除非血管性脑部病因。
血管结构性损伤（structural vascular lesions）、药物（medication）、CAA、系统性疾病（systemic disease）、高血压（hypertension）和未知原因（undetermined）[24]。SMASH-U病因分类可行性强、接受度高，与脑出血后短期、长期生存率和致死率一致相关。
脑出血的诊断流程应包括如下步骤：第一步，是否为脑卒中？第二步，是否为脑出血？行脑CT或MRI以明确诊断。第三步，脑出血的严重程度？可根据GCS或NIHSS等量表评估。第四步，脑出血的分型。
脑出血的治疗包括内科治疗和外科治疗，大多数的患者均以内科治疗为主，如果病情危重或发现有继发原因，且有手术适应证者，则应该进行外科治疗。
脑出血患者在发病后的最初数天病情往往不稳定，应常规予以持续生命体征监测、神经系统评估、持续心肺监护，包括袖带血压监测、心电图监测、氧饱和度监测。脑出血患者的吸氧、呼吸支持及心脏病的处理原则同《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[11]。
脑出血患者常常出现血压明显升高，多种因素（应激、疼痛、高颅压等）均可使血压升高，且血压升高（>180 mmHg；1 mmHg=0.133 kPa）与血肿扩大和预后不良相关[25]。
观察性研究未发现血肿周围存在缺血性半暗带。ADAPT研究发现脑出血后数小时内将收缩压降至<140 mmHg不降低血肿周围的脑血流量和脑灌注压，也不增加脑缺血事件[26]。随后的ATACH[27]和INTERACT-1研究[28]均发现脑出血后早期降收缩压至<140 mmHg是安全的。
INTERACT-2研究纳入2 829例轻至中度收缩压150~220 mmHg的急性脑出血患者，随机分为强化降压组（收缩压<140 mmHg）和标准降压组（收缩压<180 mmHg），研究显示发病数小时内强化降压组功能预后优于标准降压组[29]。后续分析提示：收缩压变异性越大，预后越差，早期通过平稳与持续地控制好血压可增强早期积极降压治疗措施的临床获益[30]，且130~139 mmHg的收缩压是理想的控制目标值[31]。然而，ATACH-Ⅱ研究并未显示强化降压所致获益，反而增加治疗相关的肾脏损伤[32]。这两项研究结果的差异可能主要源于对血压处理的不同：INTERACT-2研究所选降压药物多样，在降压治疗开始的1 h只有33.4%的患者血压达标，6 h内有53%的患者达到目标收缩压；24 h的收缩压为135~145 mmHg。ATACHⅡ只选用了尼卡地平控制血压且降压更积极，最初2 h内87.8%的患者达到降压目标且24 h收缩压为120~130 mmHg。对于血压极高（收缩压>220 mmHg）的脑出血患者，缺乏积极降压治疗的安全性和有效性的资料。由于血压已超过正常脑血流调节的上限，在密切监测的情况下，应积极静脉降压治疗，收缩压160 mmHg可为参考目标值。
无论患者既往是否有糖尿病史，入院时高血糖均预示脑出血患者的死亡和不良转归风险增高[33]。目前认为应对脑出血后高血糖进行控制，但还需进一步研究明确应用降糖药物的种类及目标血糖值。
低血糖可导致脑缺血损伤及脑水肿，严重时导致不可逆损害。需密切监测，尽早发现，及时纠正。不过脑出血患者的最佳血糖管理方案和目标值尚未确定。
脑出血患者早期可出现中枢性发热，特别是在大量脑出血、丘脑出血或脑干出血者中出现。入院72 h内患者的发热持续时间与临床转归相关[34]，然而，尚无资料表明治疗发热能改善临床转归。发病3 d后，患者可因感染等原因引起发热，此时应针对病因治疗。
重组Ⅶa因子（recombinant factor Ⅶa，rFⅦa）的Ⅱ期临床试验[35]结果显示，脑出血发病后4 h内应用rFⅦa治疗可限制血肿扩大和改善临床转归，但血栓栓塞事件的发生率轻度增高。随后进行的rFⅦa的Ⅲ期临床试验（FAST）[36]提示大剂量rFⅦa（80 μg/kg）不改善临床预后，且增加严重血栓栓塞性不良事件的发生。目前应用rFⅦa对脑出血患者的益处（无论是否接受口服抗凝剂治疗）尚未得到证实，对于特定的脑出血患者亚组是否获益，仍然有待进一步研究。
氨甲环酸治疗脑出血的多中心随机对照研究（TICH-2研究）显示，与安慰剂相比，接受氨甲环酸治疗的脑出血患者出现血肿扩大的较少且7 d时病死率更低，然而其90 d时主要结局[改良Rankin量表（mRS）评分]无获益[37]。
（1）神经保护剂：研究显示自发性脑出血6 h内应用自由基清除剂NXY-059治疗是安全、可耐受的，但未改善临床预后[38]。铁螯合剂的疗效有待进一步临床研究。此外，还有一些神经保护剂，如依达拉奉，在脑出血的临床研究与分析中发现对改善患者神经功能起到了一定积极作用[39,40]。（2）中药制剂：中药制剂在我国也较多应用于治疗出血性脑卒中。有中药制剂用于脑出血治疗的临床研究与分析，但因研究质量及研究样本的局限性，尚需进行高质量、大样本的随机对照试验予以进一步证实。
脑出血是服用华法林的患者最严重的并发症，12%~14%的脑出血患者发病时正接受OACs治疗。OACs相关脑出血较自发性脑出血血肿体积更大（当INR>3时）[41]、预后更差[42,43,44]。传统上一般使用维生素K及新鲜冰冻血浆（FFP）来治疗华法林相关脑出血。维生素K使INR正常化需数小时，FFP的效果受过敏、输血反应和纠正INR时所需容量等的限制。浓缩型凝血酶原复合物（PCC）和rFⅦa亦可作为备选治疗药物。一项随机临床研究比较了PCC与FFP治疗华法林相关脑出血（INR≥1.4）的疗效，研究发现PCC可更快纠正INR且血肿扩大几率更小[45]。rFⅦa不能补充所有的维生素K依赖的凝血因子[46]，不推荐常规使用rFⅦa以对抗华法林的作用。
新型口服抗凝剂相关脑出血逐渐受到更多重视，国内已上市一些药物的特异性逆转剂（如达比加群酯的特异性拮抗剂依达赛珠单抗）。但尚需更多证据以指导临床管理。
关于肝素相关性脑出血目前只有流行病学资料可以参考。可以用硫酸鱼精蛋白使活化的部分凝血酶原时间恢复正常[47]。由于肝素在体内代谢迅速，与鱼精蛋白给药的间隔时间越长，拮抗所需用量越少。
目前研究证实，对缺血性脑卒中患者，采用静脉重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）溶栓治疗时，症状性脑出血的发生率为3%~9%；采用动静脉同时溶栓时为6%；而采用动脉尿激酶溶栓时为10.9%。因血肿有持续增大倾向且呈多位点出血，溶栓治疗相关脑出血一般预后差。目前推荐的治疗方法包括输入血小板（6~8个单位）和包含凝血因子Ⅷ的冷沉淀物，以快速纠正rt-PA造成的系统性纤溶状态[48]。
抗血小板药物可能增加脑出血的发生。有研究发现服用阿司匹林人群中，每10 000人中脑出血增加12例[49]。老年人尤其是未经治疗的高血压患者中大剂量阿司匹林引起脑出血的风险进一步增加。长期联合使用阿司匹林和氯吡格雷可能增加脑出血的风险。一项多中心随机对照研究（PATCH）显示：与标准治疗组相比，常规接受血小板输注的患者出现3个月时死亡或功能依赖的概率更高，且住院期间更易出现严重不良事件[50]。
有研究表明颅内出血患者颅内压的高变异性与其不良预后相关，脑出血患者早期的颅内压控制在合适的水平，可以改善患者的功能预后[51]。有条件情况下，重症患者可以对颅内压和脑灌注压进行监测[7]。常用控制颅内压增高的方法：（1）抬高床头法。（2）镇痛和镇静。（3）脱水降低颅内压：尽管缺乏高质量的研究证实，甘露醇仍是我国目前脱水降低颅内压的首选药物，但应该注意其不良反应，尤其是在使用较长时间时。2015年的一项研究显示：急性脑出血（<20 ml）应用甘露醇无严重不良反应，也不影响预后[52]。呋塞米（速尿）、甘油果糖和白蛋白也常用于降低颅内压，可酌情个体化应用[53]。高渗盐水有助于降低颅内压、减轻灶周水肿[54]。最近的荟萃分析认为高渗盐水的效果似乎更优于甘露醇[55,56]。也有研究报道低温治疗和单纯去骨瓣减压术的疗效。（4）脑室引流：如脑出血患者出现严重脑积水（脑室扩大），且药物脱水治疗无明显效果的情况下，可考虑行脑室引流，以挽救生命[7]。
出血性卒中尤其脑叶出血更易引起痫性发作，出血后2周内的发生率为2.7%~17%[57]。研究显示脑出血患者预防性应用抗癫痫药物治疗不能降低痫性发作的发生率，且可能增加致死或致残风险[58]。若出现临床痫性发作或脑电图提示痫性发作伴有认知行为改变，均需给予抗癫痫药物治疗。早发痫性发作（<7 d）由脑出血所致的组织损伤所致，应给予3~6个月抗癫痫药物治疗[59]。对于晚发痫性发作（>7 d），可用CAVE评分[60]评价发生可能性，其变量包括皮质受累（C）、年龄<65岁（A）、出血体积（V）及早发痫性发作（E），晚发痫性发作的抗癫痫药物治疗原则与其他癫痫患者相同。
脑出血患者发生深静脉血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism）的风险很高。两项全球性的临床试验显示脑出血后DVT和肺栓塞的3个月发生率分别为1.1%~3.7%和1.1%~1.8%[61,62]，且常于前两周内发生[62]，并明显增加病死率[63]。
可采取以下手段进行预防：
（1）外部压迫装置：一项多中心随机对照研究（CLOT-3）显示：与未使用气压治疗的患者相比，瘫痪患者入院后即应用间断充气加压可降低DVT风险，发生率绝对值降低3.6%（95%CI 1.4~5.8）或可提高生存率[64]。另一项多中心随机对照研究（CLOT-1）发现，与不使用弹力袜相比，使用弹力袜不降低DVT的发生风险，反而增加其他并发症（如皮肤破溃、坏死）的发生[65]。
（2）药物：在脑出血发病后第2天开始抗凝治疗的非对照研究表明，抗凝治疗使血栓栓塞性疾病减少且不增加再出血。一项荟萃分析显示，脑出血患者早期（发病1~6 d内）应用低分子肝素或普通肝素可以显著降低肺栓塞的发生风险且不增加再出血风险[66]。对于每一例脑出血患者来说，需要权衡肺栓塞致死（致死率50%）与再出血的风险。
（3）其他：下腔静脉滤网置入在最初的几周可降低已发生近端DVT患者出现肺栓塞的风险，但长期使用可能增加静脉栓塞的风险。对于脑出血患者，没有对比下腔静脉滤网置入与抗凝剂效果的随机对照研究[67]。
尽管目前尚无有关脑出血后DVT与肺栓塞治疗的高质量证据，但是一旦发生，应该积极个体化治疗。
外科手术以其快速清除血肿、缓解颅高压、解除机械压迫的优势成为高血压脑出血治疗的重要方法。
纳入1 033例幕上脑出血患者的多中心随机对照试验（Surgical Trial in Intracerebral Hemorrhage, STICH）[68]在2005年发表初步结果，认为早期实施外科手术并不能使患者明显获益，亚组分析显示早期外科手术对距离脑表面<1 cm的脑叶血肿患者可能有益，但差异未达统计学意义。随后的STICHⅡ研究[69]纳入601例不伴有脑室出血的自发性浅表脑出血患者，与单纯内科保守治疗相比，早期手术清除脑叶出血并没有导致更好的临床转归（59%比62%；OR=0.86，95%CI 0.62~1.20，P=0.367），仅有轻微的生存优势。关于小脑出血，以往研究认为对那些血肿大于3 cm，伴脑干受压或脑积水的患者行手术治疗预后较好[7]。
近年来精准立体定向穿刺设备的应用（如立体定向仪等）、手术通道建立后局部溶栓药物应用以及局部监测等在脑出血的微创诊治研究中得到了发展。MISTIEⅡ是一项多中心随机对照研究，旨在评估微创手术联合rt-PA清除血肿治疗幕上脑出血（≥ 20 ml）的可行性，研究发现脑出血后72 h内行微创手术+rt-PA治疗是安全的，能够减轻灶周水肿，有改善180 d神经功能的趋势[70,71]，rt-PA的用药方案为1 mg/8 h、≤9.0 mg，连续用药≤3 d。MISTIEⅢ研究进一步评估了微创手术联合rt-PA治疗幕上脑出血（≥30 ml）的疗效，发现微创治疗是安全的、有助于降低365 d时的病死率（HR=0.67，95%CI 0.45~0.98；P=0.037），但未改善神经功能；研究也发现血肿清除程度与预后好（mRS评分0~3分）相关（OR=0.68，95%CI 0.59~0.78；P<0.000 1），探索性分析发现微创治疗后剩余血肿体积≤15 ml时，微创组患者预后好的比例较保守治疗组增加10.5%（95%CI 1.0~20.0；P=0.03）[72]。国内的一项随机对照研究对比了微创术联合尿激酶与小骨窗开颅血肿清除术治疗30~80 ml基底节区脑出血的疗效与安全性，纳入了22个中心的304例患者，研究发现微创术联合尿激酶显著降低了术后再出血风险（8.8%比21.4%）和90 d时的病死率，改善了患者90 d时的日常活动能力[73]。另一项研究对比了微创术联合尿激酶与内科治疗小量基底节区脑出血（25~40 ml）的疗效，纳入了来自42个中心的465例患者，证实微创治疗明显改善了患者发病14 d时的神经功能和3个月时的功能预后[74]。此外，一项荟萃分析比较了微创术与其他方法（内科治疗、外科开颅手术）治疗自发性幕上脑出血的疗效，发现与其他治疗方式相比，患者从微创术治疗中获益较大，尤其是年龄在30~80岁伴表浅血肿、GCS评分≥9分、血肿体积25~40 ml、发病72 h内的患者[75]。2018年的另一篇荟萃分析纳入了15项高质量随机对照试验，共计2 152例患者。研究显示与保守治疗或外科常规开颅手术相比，经过筛选的幕上脑出血患者能够从微创治疗中获益，不同微创技术（立体定向溶栓、内窥镜等）和不同时间窗内做微创治疗（24 h内或72 h内）皆能获益[76]。此外，由于微创手术为盲穿操作，目前国内各临床中心在操作前均实施头颅MRA/CTA或DSA检查进行病因筛查，以最大限度地降低操作中由于血管病变所致再出血的发生。
目前研究还探索了单纯去骨瓣减压在脑出血患者中的可行性。研究表明，去骨瓣减压或可降低病死率，但尚需大样本前瞻性队列研究评估其安全性及有效性[77]。
脑室引流/溶栓药物：脑室出血（intracerebral ventricular hemorrhage）可见于45%的自发性脑出血患者[78]，可以是原发性或继发性的[79]。由于难以保证引流管通畅，单纯脑室外引流（external ventricular drainage, EVD）可能是无效的[80]。研究者尝试对脑室出血使用溶栓药作为EVD的一种辅助手段。CLEARⅢ是一项纳入500例患者的大型多中心随机对照研究，采用EVD联合rt-PA（用药方案为1 mg/8 h、≤12.0 mg，连续用药≤4 d）治疗脑室出血，发现EVD联合rt-PA清除脑室出血安全性好，有助于降低严重脑室出血患者的病死率，但不改善患者的神经功能[80]。2017年，一项小样本随机对照研究[81]评估了EVD+rt-PA与EVD+rt-PA联合腰椎穿刺置管引流治疗脑室出血，研究发现EVD+rt-PA联合腰椎穿刺置管引流有助于更快速地清除脑室出血，后续脑室腹腔分流的风险和再出血风险均显著降低。
脑出血患者的复发风险很高，年复发率约为1%~5%[82,83,84]。高血压是脑出血复发的重要危险因素[85]。PROGRESS研究发现，降低血压可降低脑出血复发的风险[82,86,87]，随访期间血压最低的患者卒中复发率最低[88]。SPS3研究显示将收缩压降至≤130 mmHg可显著降低脑小血管病患者的脑出血发生风险[89]。但脑出血后启动降压治疗以预防脑出血复发的最佳时间点尚不清楚。在INTERACT2研究中，数小时内将收缩压将至140 mmHg以下是安全的，意味着降压治疗可以在脑出血发病后尽快启动[29]。
其他危险因素，包括阻塞性睡眠呼吸暂停[90]、肥胖和不良生活方式，也应该进行干预。频繁饮酒（每天>2次）[91]和精神药物的使用与血压升高和脑出血相关[92]，应予避免。吸烟也与脑出血风险升高相关[93]，应予戒烟。
抗凝药物的使用与脑出血的发病风险、复发风险升高相关[94]。一项纳入了8项队列研究、共5 306例抗凝相关脑出血患者的荟萃分析提示，重启抗凝治疗并未增加脑出血复发的风险[95]。Eckman等[96]发现在血栓栓塞风险特别高时，深部出血可以考虑抗凝治疗，而脑叶出血应避免抗凝治疗。CAA是老年患者华法林相关脑叶出血的一个重要原因。一项对脑出血、缺血性卒中和TIA患者进行的汇总分析发现，微出血与口服华法林的脑出血患者更高的复发风险相关[97]。
脑出血后重启抗凝治疗的最佳时间点尚不清楚。一项纳入234例华法林相关脑出血患者的研究发现，若抗凝治疗在约10周之后重启，缺血性和出血性卒中的整体风险最低，而且作者建议抗凝治疗至少应在脑出血后4周重启[98]。与华法林相比，抗血小板单药治疗[99]或经皮左心耳封堵术[100]可能是某些心房颤动患者更为安全的选择。
多项荟萃分析指出，阿司匹林与脑出血发病率和病死率的轻度增加相关[49,101]，但是其在普通人群中的脑出血绝对风险较小[49]。两项观察性研究均发现脑出血后重启抗血小板治疗与脑出血复发风险增高不相关[102,103]。因此，在脑出血（包括CAA所致的脑出血）后应用似乎是安全的。
他汀对脑出血的影响目前研究结论尚未统一。SPARCL研究发现高剂量阿托伐他汀降低复发性缺血性脑卒中的获益被增加的脑出血风险部分抵消[104]。但是，一项对大型随机对照研究的荟萃分析并未发现他汀和脑出血之间的显著关联[105]。目前，脑出血患者是否应继续他汀治疗尚不清楚。
具体可参见《中国脑卒中早期康复治疗指南》[106]，并根据脑出血患者的具体情况，遵循康复治疗总的原则：如有可能，应尽早开始适合的和安全性好的康复治疗，适度的强化康复治疗措施并逐步合理地增加幅度。建议对脑出血患者进行多学科综合性康复治疗。实施医院、社区及家庭三级康复治疗措施，并力求妥善衔接，以期使患者获得最大益处。
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