缺血性脑血管疾病主要是指脑部或颈部动脉发生粥样硬化病变，引起颅内血液供应不足，从而造成脑组织损伤和神经功能障碍的一组疾病。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）和短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）是最常见的缺血性脑血管疾病类型^[1]。临床上AIS和TIA的鉴别主要依赖症状/体征的持续时间，TIA一般可24 h内完全恢复，而AIS则多为持续性^[2]。AIS早期常出现TIA前驱症状，神经功能障碍体征不明显；但后期急性发作时病情进展迅速，患者生存预后不佳^[2]。因此，监测AIS和TIA病情变化，综合评估再发卒中风险，达到早期预警、早期干预，是缺血性脑血管疾病防治的关键。

研究显示，免疫和炎症反应是脑缺血病理生理过程的重要组成部分，急性脑缺血发生后可导致机体急性系统性炎症反应，在动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的进程中也存在补体的活化，补体系统参与了AS斑块形成、发展、破裂的各个环节^[3,4,5]。补体1q（complement 1q，C1q）是补体系统C1的第一组成成分，可通过调节巨噬细胞炎性两极化的过程，参与AS的发生与发展^[6,7]。目前，已有文献表明AIS患者血清C1q水平升高，并与美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分相关^[8,9]；提示C1q具有评估AIS神经损伤严重程度的潜能。

本研究旨在通过分析AIS和TIA患者的血清C1q水平，计算AIS患者的NIHSS评分和TIA患者的卒中风险评估简单评分3-I（a simple score to identify individuals at high early risk of stroke after TIA，ABCD3-I）评分，评估C1q与AIS患者神经损伤严重程度和TIA患者再发卒中风险的关系，探讨C1q预测、区分AIS和TIA的临床价值，以期为临床上缺血性脑血管疾病的病情监测与风险评估提供新的途径与方法。

连续选取2016年1月至2017年3月于南京大学附属金陵医院神经内科住院的AIS患者65例、TIA患者61例，所有病例均经CT或MRI等影像学检查核实，按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》^[2]和《中国短暂性脑缺血发作早期诊治指导规范》^[10]明确诊断，且排除颅内出血、感染、占位等其他神经系统疾病。同期收集南京大学医学院附属金陵医院健康体检中心年龄、性别相对匹配的健康对照者66名，均经病史询问、全身体格检查及心电图、X线胸片、心脏彩超、腹部B超等检查及血清学肝肾功能、肿瘤标志物等检测，排除缺血性心脑血管疾病、糖尿病、高血压等。所有研究对象均排除了恶性肿瘤、血液系统或免疫系统慢性疾病、全身性感染、甲状腺功能异常等。所有血液标本均取得本人的知情同意并签署书面函，且得到南京大学附属金陵医院伦理委员会批准许可（批号：2014GJJ-090）。

血清C1q试剂盒购自上海北加生化试剂有限公司。血清总胆固醇（total cholesterol，TC）和三酰甘油（triglyceride，TG）试剂盒购自日本Wako公司，高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）试剂盒购自日本Sekisui公司，高敏C反应蛋白（hyper-sensitive C-reactive protein，hs-CRP）试剂盒购自日本Kanto公司，葡萄糖（glucose，GLU）试剂盒购自日本Wako公司。血清白介素-6（interleukin 6，IL-6）和降钙素原（procalcitonin，PCT）试剂盒购自德国Roche公司。

血清C1q、TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP和GLU水平测定仪器为日本Hitachi公司7600全自动生化分析仪。血清IL-6和PCT水平测定仪器为德国Roche公司E411全自动电化学发光分析仪。

采用分离胶真空促凝采血管留取所有研究对象静脉血液标本3 ml；病例组于疾病发作入院时即刻采集，对照组均严格禁食12 h以上采集。标本采集后迅速分离血清，于当天完成各指标检测或置于-80 ℃保存并于6个月内完成测定。

根据NIHSS评分评估AIS患者的神经损伤严重程度^[11]；根据ABCD3-I评分标准预测TIA患者短期内再发卒中风险^[12]。

血清C1q测定采用免疫透射比浊法。血清TC测定采用胆固醇氧化酶法、TG测定采用去游离甘油法、HDL-C和LDL-C测定采用均相法、hs-CRP测定采用免疫透射比浊法、GLU测定采用己糖激酶法、IL-6和PCT测定采用电化学发光法。血清各指标测定前均采用相应公司试剂盒的校准品定标，采用低、中和高值质控品进行室内质控，以保证结果准确性。

采用SPSS 18.0软件进行。数据分析前各组数据均采用Kolmogorov-Smirnov法检验其分布特征。正态分布数据以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两组间比较方差齐性时采用LSD检验，方差非齐性时采用Tamhane T2检验；两组间比较采用独立样本t检验。偏态分布数据以中位数（四分位数）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis H分析；两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用百分比表示，两组间比较采用χ²检验。变量间相关性采用Spearman相关性分析和逐步线性回归分析。ROC曲线分析血清C1q判别AIS和TIA的曲线下面积（area under the cure，AUC）和95%CI。Logistic回归分析血清C1q预测、区分AIS和TIA的OR值和95%CI。以P<0.05为差异有统计学意义。

AIS、TIA组和对照组的临床和生化参数比较结果见表1。AIS、TIA组和对照组间年龄、性别差异均无统计学意义（P均>0.05）。与对照组相比，AIS、TIA组的血清C1q、TG水平均显著升高，而HDL-C水平均显著降低；且AIS组的血清C1q、hs-CRP、IL-6、PCT水平均显著高于TIA组（P均<0.05）。

AIS患者NIHSS评分为（12.10±8.78）分；根据NIHSS评分将AIS患者分为重型组（NIHSS≥6）和轻型组（NIHSS<6）。TIA患者ABCD3-I评分为[3.00（1.00~4.00）]分；根据ABCD3-I评分将TIA患者分为高危组（ABCD3-I>3）和低危组（ABCD3-I≤3）。不同分组AIS和TIA患者的临床和生化参数见表2，结果显示：重型组血清C1q水平显著高于轻型组；高危组血清C1q水平显著高于低危组（P均<0.05）。

AIS和TIA患者临床和生化参数的Spearman相关性分析见表3，结果显示：在AIS患者中，血清C1q分别与TC、TG水平及NIHSS评分呈正相关；在TIA患者中，血清C1q与TG水平及ABCD3-I评分呈正相关（P均<0.05）。

AIS和TIA患者临床和生化参数的逐步线性回归分析见表4，结果显示：在校正年龄、性别、其他血脂和血糖参数的影响后，AIS患者的血清C1q仍与TC、TG水平及NIHSS评分独立相关（校正R²=0.704）；TIA患者的血清C1q仍与TG水平及ABCD3-I评分独立相关（校正R²=0.505）。

ROC曲线结果显示：血清C1q判别AIS组和对照组的AUC（95%CI）为0.630（0.534~0.726）（P=0.010）；C1q联合两组间变化显著的TG、HDL-C水平，判别AIS组和对照组的AUC（95%CI）可提升至0.825（0.737~0.913）（P<0.001）。血清C1q判别TIA组和对照组的AUC（95%CI）为0.545（0.439~0.652）（P=0.398）；C1q联合两组间变化显著的TG、HDL-C水平，判别TIA组和对照组的AUC（95%CI）可提升至0.857（0.783~0.931）（P<0.001）。血清C1q判别AIS和TIA患者的AUC（95%CI）为0.585（0.482~0.688）（P=0.115）；C1q联合两组间变化显著的hs-CRP、IL-6、PCT水平，判别AIS和TIA组的AUC（95%CI）甚至可达到1.000（1.000~1.000）（P=0.002）。

Logistic单因素回归分析显示，高血清C1q水平与AIS、TIA的发生相关，还可区分AIS和TIA；多因素模型显示，在校正年龄、性别、血脂和血糖参数的影响后，血清C1q水平的升高与AIS、TIA的发生密切相关，还有助于区分AIS和TIA（表5）。

缺血性脑血管疾病是一组危害严重的脑血液循环障碍性疾病，具有高发病率、高死亡率、高致残率和高复发率的特征。AIS是脑卒中的最常见类型，起病突然、病情危重且进展快，短时间内即可造成神经功能的永久性、不可逆损伤，既往有脑缺血病史的患者，再次发生AIS的风险升高，且复发后的致残率、病死率也更高^[2]。因此，加强AIS患者的病情评估，对降低其复发率和死亡率、改善其预后具有重要意义。临床常认为TIA是脑卒中的先兆或强危险信号。由于TIA的神经功能障碍是一过性且可逆，早期发作时极易被忽视；但25%~40%的TIA患者，在5年内可发生更为严重的脑缺血事件^[2]。可见，TIA防治的关键是准确评估其再发卒中风险，这也是降低脑卒中发病率的强有力措施。

现有AIS病情严重程度的评估手段，主要有NIHSS、改良Rankin量表、Barthel指数等。ABCD3-I评分是目前最常用于评估TIA后再发卒中风险的体系。然而，鉴于上述各类量表和评分系统操作复杂以及不可控制的主观干扰性，其临床应用仍受限。因此，探索可预测缺血性脑血管疾病病情，并可指导其预后风险评估的可靠标志物，仍是该类疾病研究领域亟待解决的重要问题。

补体是一组活化后具有酶活性的蛋白质。当脑缺血导致血脑屏障破坏后，血浆补体可进入脑内与脑磷脂、抗磷脂抗体等抗原物质形成抗原抗体复合物，通过经典途径激活脑内补体系统^[3,4,5]。C1q是补体经典途径激活的始动因子，补体异常激活与炎症反应、AS等缺血性脑血管疾病的病理生理基础密切相关^[6,7]。本研究显示，AIS患者血清C1q水平升高，这与先前报道一致^[8,9]；值得注意的是，本研究还发现TIA患者C1q水平也明显升高，且AIS患者C1q水平高于TIA患者；提示血清C1q在脑缺血发作的早期就可能出现升高，并与疾病严重程度有关。进一步按照NIHSS评分，将AIS患者分成重型和轻型两组，发现重型组C1q水平明显高于轻型组；随后，逐步线性回归分析证实，在校正年龄、性别、血脂和血糖参数的影响后，AIS患者的C1q水平依然与NIHSS评分独立相关；表明血清C1q水平是反映AIS患者神经功能障碍严重程度的新指标。为了探讨血清C1q是否可用于TIA后再发卒中风险的评估，本研究根据ABCD3-I评分，将TIA患者分成高危和低危两组，发现高危组C1q水平也明显高于低危组；TIA患者的C1q水平与ABCD3-I评分也存在独立相关关系；可见，血清C1q水平还可作为评估TIA患者再发卒中风险的辅助指标。此外，AIS患者C1q水平与血脂参数TC、TG独立相关，TIA患者C1q与TG独立相关；提示AIS和TIA体内的脂代谢紊乱也可能是其血清C1q升高的影响因素。有文献报道，高AS风险的代谢综合征患者C1q水平升高，且也与异常的血脂谱相关^[13]，血脂异常可影响补体的表达及活化，共同促进AS进程。

多项研究揭示，补体系统稳态失代偿与缺血性脑血管疾病的发生、发展有关，补体系统的激活是炎症反应及体液免疫的重要组成部分，补体各成分水平的检测可反映机体炎症反应与免疫功能变化，进一步可了解疾病进程，有利于临床对病情发展趋势的判断^[3,4,5]。为明确血清C1q对AIS和TIA发生的预测与区分价值，本研究通过Logistic回归分析发现，在校正年龄、性别、血脂和血糖参数的影响后，高水平的C1q仍与AIS、TIA的发生密切相关，还可区分AIS和TIA；提示C1q水平的升高可能是缺血性脑血管疾病的潜在危险因素。因此，监测AIS和TIA患者的血清C1q，有助于AIS和TIA发生的预测和区分。

综上所述，AIS和TIA患者血清C1q水平升高，且AIS患者C1q水平更高于TIA患者。血清C1q与AIS患者NIHSS评分、TIA患者ABCD3-I评分独立相关，可望成为预测、区分AIS和TIA发生的新指标。但本研究也存在一定的不足之处，如样本量较小、未跟踪随访患者的临床结局等，还需通过大规模的队列研究，明确血清C1q作为缺血性脑血管疾病病情监测与风险评估指标的临床应用潜能，为该类疾病的评估体系提供新的参考依据。