迄今，呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)仍是新生儿呼吸困难和导致其死亡的常见原因之一。据统计，在不发达国家，RDS发生率占活产儿总数的1.72%～8.20%，其中早产儿为23.8%～37.30%、足月儿为0.11%^[1,2]；胎龄越小发生率越高，如胎龄≤ 26周为100%，～32周为57.1%，～36周为3.7%^[1]。美国的调查发现RDS在胎龄≤ 34周的早产儿发生率为26%^[3]。在NICU住院患儿中，足月儿RDS占1.64%～3.8%^[4,5,6]。RDS也是新生儿气胸、肺出血和新生儿持续性肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)等的常见原因^[7,8,9]，并发症增加了RDS的病死率，甚至高达43.6%^[1]。早期正确诊断和规范化治疗是改善其预后的关键。长期以来，依据典型病史、临床表现、动脉血气分析和胸部X线检查等诊断RDS存在误诊率^[10,11]。近年来，肺脏超声(lung ultrasound，LUS)已经成功用于新生儿肺脏疾病的诊断和鉴别诊断，并形成了多项指南性文件^{[12,13,14,15]}。此前，国内外对用LUS诊断RDS虽已有较多研究报道，但均系单中心经验^{[16,17,18,19,20]}。虽然在开展较好的单位，LUS已经彻底替代X线检查常规用于新生儿肺疾病的诊断和鉴别诊断^[21]，然而更多的单位尚没有开展或处于摸索阶段。因此，有必要开展多中心研究以验证LUS诊断RDS的可行性和常规应用的必要性。

此外，长期临床实践发现，虽然多数医师对典型RDS的LUS诊断很成熟，但对早期或轻度RDS的诊断尚存在困难，对重度RDS的认识也存在明显不足，从而导致病情发展、治疗延误，甚至预后不良。因此，有必要在研究RDS超声诊断价值的基础上，研究其分度并明确不同程度RDS的超声影像学特点，从而更加有助于对RDS的正确管理。为此，自2018年起我们组织了多中心、前瞻性研究，旨在探讨对RDS进行超声分度的必要性及不同程度RDS的超声影像学特点。

所有参与单位均参加过全国新生儿LUS培训班，并在全国新生儿LUS培训基地接受为期3～6个月的LUS系统培训，以确保研究结果的准确性和可靠性。纳入标准：参与单位中患儿病史、临床表现和动脉血气分析等提示RDS可能，且LUS检查符合RDS诊断标准^[12,14,22]、图谱质量合格、资料完整的病例。排除标准：LUS图谱质量不合格、病例资料不完整的单位或病例；合并复杂先天性心脏病、染色体异常等可能影响研究结果的病例。本研究通过北京市朝阳区妇幼保健院伦理委员会批准(批号：CYFY-2019-E0108)。在研究期间(2018年6月至2020年5月)共有19家单位参与，其中4家单位因超声图谱质量不合格、资料不符合要求而未被纳入，最终纳入15家单位。15家单位在研究期间共收集病例352例，其中77例不合格病例被剔除，本研究对其中275例合格病例进行归纳、总结和分析。

本研究使用仪器主要为GE Voluson S10 (美国，通用电气)和PHILIPS EPIQ5 (荷兰，PHILIPS)超声诊断仪。LUS检查方法及RDS的超声诊断标准依据有关指南^[12,14,22]。患儿入院后即刻完成LUS检查，对12个肺脏分区(即以腋前线、腋后线为界将肺脏分成前、侧、后3个区域，即两侧肺脏被分为6个区域；再以两乳头连线为界，将每侧肺脏分成上、下2个肺野，从而将双侧肺脏分成12个区域)^[12,14]进行全面扫查、记录检查发现并保留图谱，根据病情需要随时动态复查。除传统超声指标外^[12,14] ，本研究主要超声征象包括：(1)磨玻璃征(ground-glass opacity sign)：即在超声下近场回声较强、由浅入深回声逐渐减弱、类似磨玻璃样表现但支气管充气征尚不明显的轻度肺实变，探头沿着肋间隙平行扫描更易于显示这种轻微病变；(2)雪花征(snowflake sign)：肺实变区域内密集存在的斑片状、点状或细线样支气管充气征，在超声影像上表现为类似雪花样的征象^[23]。此外，为便于比较，部分患儿同时接受了胸部X线检查。

在完成LUS检查前或后立即完成动脉血气分析以尽可能保持LUS检查结果与血气分析的可比性；并依LUS检查所见肺部病变程度不同为标准进行分组，比较各组间血气分析的差异。

使用SPSS 21.0软件对各组患儿的胎龄、出生体重、发病时间、入院时间和入院时动脉血气分析结果进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差(Mean±SD)表示，计数资料以例(%)表示。首先进行方差齐性检验，然后进行方差分析(方差齐性)或秩和检验(方差不齐)，P<0.05为差异有统计学意义。

在275例患儿中，男174例、女101例。自然分娩96例，剖宫产179例。早产儿220例，胎龄(31.90±2.82)周(24^＋2～36^＋6周)；出生体重(1 821.0±624.6)g，范围(560～3 970 g)。足月儿55例，胎龄(38.20±1.16)周(37～40^＋5周)；出生体重(3 092.0±427.2)g(2 090～3 900 g)。存在胎膜早破128例，宫内感染97例，重度宫内窘迫和(或)出生时重度窒息31例，羊水胎粪Ⅲ°污染21例。依据病史、临床表现和实验室检查，没有发现明确诱因者诊断为原发性RDS 117例(42.5%)，存在明确诱因者诊断为继发性RDS 158例(57.5%)。

50例患儿入院时即首次LUS即表现为磨玻璃征(图1)。其中28例被误认为湿肺、未予特殊处置，复查LUS在0.5～4 h内出现典型雪花征样肺实变。22例给予机械通气和补充外源性肺表面活性物质治疗，18例病情在6～12 h内控制，4例(严重宫内感染所致继发性RDS)肺部病变继续发展、复查LUS呈现典型雪花征样肺实变且累及范围扩大。

患儿，女，胎龄30^＋1周，剖宫产娩出，出生体重1 570 g。出生时无窒息，生后20 min发生呼吸困难进行性加重。入院时动脉血气分析：pH 7.255，PaCO₂ 52.8 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，PaO₂ 48.7 mmHg，SaO₂ 88%。LUS：探头与肋骨垂直扫描(A)显示胸膜线增粗模糊、近场回声增强、远场回声明显减弱，呈磨玻璃征样改变；当探头沿肋间隙平行扫描时(B)，近场磨玻璃征样表现更为明显。

204例患儿入院时(即首次)LUS表现为雪花征样肺实变，分别累及1～2个肋间隙至全部肺脏分区不等(图2)。204例患儿中：(1)38例患儿入院时症状较轻，LUS显示肺实变仅累及1～2个肋间隙，其中15例予有创呼吸支持患儿复查LUS均在4～12 h恢复；12例予无创呼吸支持者，7例恢复好转，5例发展至重症；另外11例未给予任何形式呼吸支持治疗者在1～4 h内发展至重症。(2)30例患儿肺实变程度较重，入院后首次LUS检查显示雪花征已累及12个肺分区(图3)。(3)其余136例患儿，肺实变范围介于上述二者之间。

患儿，女，G₁P₂，胎龄36周，出生体重2 230 g。生后30 min出现呼吸困难进行性加重。动脉血气分析：PaCO₂ 42.4 mmHg，PaO₂ 26.3 mmHg，SaO₂ 65.3%。LUS显示双肺均见雪花征样肺实变累及部分肋间隙。

患儿，男，G₁P₁，胎龄26^＋4周，试管婴儿，胎盘早剥，出生体重980 g。生后即出现呼吸困难。FiO₂ 0.5情况下，动脉血气分析：PaCO₂ 90 mmHg，PaO₂ 30 mmHg。胸部X线呈"白肺"样改变(A)，LUS双肺均呈典型雪花征样肺实变，并累及所有肺分区(B、C、D：左肺，E、F、G：右肺)。

21例患儿在入院时虽然肺实变没有累及全部肺野，但已经发生了严重肺部并发症，包括气胸9例、肺出血3例(图4)、PPHN 1例、肺出血＋气胸1例、PPHN＋气胸1例(图5)，大面积肺不张6例(同时X线胸片也呈"白肺"样改变)(图6)，共21例，严重并发症发生率为7.64%。

患儿，男，胎龄38^＋3周，自然分娩，出生体重3 590 g。生后3 h出现进行性呼吸困难，在呼吸机辅助通气下于生后6 h转入。动脉血气分析：PaCO₂ 46.1 mmHg，PaO₂ 51 mmHg，SaO₂ 91%。LUS显示双肺均有部分肋间呈典型雪花征样肺实变伴双侧少许胸腔积液[左肺肺尖处(A、B)及右肺肺底处(C、D)]，同时气管插管内吸出少量鲜红色液体，证实为RDS并发肺出血。

患儿，男，系G₄P₂，胎龄38周，剖宫产娩出，出生体重3 870 g。生后3 h出现呼吸困难、进行性加重。动脉血气分析：PaCO₂ 43 mmHg，PaO₂ 27 mmHg，SaO₂ 66%。LUS显示双肺均见明显雪花征样肺实变(A、B)，同时右肺背部下野靠近肺底处，在B型超声和M型超声下均可见肺点(C、D箭头所示)，证实为轻度气胸。同时超声心动图证实存在PPHN，给予高频通气＋NO吸入治疗。

患儿，男，G₁P₁，胎龄27周，出生体重1 050 g。生后即出现呼吸困难进行性加重，于生后3 h入院。机械通气下，动脉血气分析PaCO₂ 67 mmHg，PaO₂ 31 mmHg，SaO₂ 73%。外院X线近似"白肺"样表现(A)。LUS显示(B、C)双肺实变伴支气管充气征，右下肺尤为严重，呈肺不张样改变(C)。

根据LUS检查所见肺部病变程度，将患儿分为3组，即轻度组(LUS表现为磨玻璃征，50例)、中度组(LUS表现为雪花征但未累及全部肺分区且无并发症，174例)、重度组(LUS表现为雪花征累及全部肺分区30例＋发生并发症21例)。3组患儿的性别构成、胎龄、出生体重、发病时间及入院时间差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。轻度组与中度组之间比较，PaCO₂、PaO₂和SaO₂差异均有统计学意义，轻度组PaCO₂更高(Z＝4.388，P<0.001)、PaO₂(Z＝2.879，P＝0.004)和SaO₂(Z＝4.318，P<0.001)更低。中度组与重度组之间比较，PaCO₂、PaO₂和SaO₂差异均有统计学意义，重度组PaCO₂更高(Z＝2.890，P＝0.004)、PaO₂(Z＝2.276，P＝0.023)和SaO₂ (Z＝2.364，P＝0.018)更低(表2)。

本组患儿死亡4例，总体病死率1.45%，其余患儿预后良好。

本多中心研究结果表明，在培训合格后，使用LUS可对RDS做出准确诊断。我们的长期临床实践、来自文献和循证医学的证据均表明，LUS诊断RDS的准确性和可靠性高，敏感性和特异性分别达到99%和95%以上^{[24,25,26,27]}。

本研究275例RDS患儿中，早产儿220例、足月儿55例；原发性RDS 117例(42.5%)、继发性RDS 158例(57.5%)。他们均具有相同的超声表现，轻度(即早期)表现为磨玻璃征样肺实变，病情进展则呈雪花征样肺实变，进一步发展可表现为更为严重的肝样肺实变或肺不张。

本组50例患儿在入院时(即首次)LUS表现为磨玻璃征样肺实变。因经验不足，其中28例被误认为湿肺而未予特殊处置，但病情很快进展，在0.5～4 h内发展至雪花征样肺实变。而另外22例给予机械通气和补充外源性肺表面活性物质治疗者，18例病情在6～12 h内控制，仅4例因严重宫内感染所致者病变进一步发展。可见，加强对RDS早期超声征象识别的重要性。之所以容易误诊为肺水肿，是因其与融合B线不易区别。B线是起源于胸膜线并与之垂直，呈放射状发散至肺野深部并直达扫描屏幕边缘的线形高回声，其最大特点是从肺野浅部至深部回声不减弱，据此可与磨玻璃征区别。

除上述50例患儿外，本研究275例患儿中的其余225例(81.8%)患儿均表现为不同程度的雪花征，可仅累及1～2个肋间隙，甚至所有肺野(即12个肺分区)，提示雪花征是RDS最具特征性的超声改变^[28]。但是，雪花征并不是RDS最早期的LUS改变，而是病情发展至一定阶段或一定程度后的表现。如当病情发展至此阶段才开始治疗，则已延误了部分患儿的病情，甚至继续恶化。因此，有必要在更早阶段对其作出明确诊断，并阻止病情进展，这也说明了对RDS进行超声分度的必要性。

重症RDS常导致各种严重并发症，本组患儿中发生气胸9例，肺出血3例，肺出血＋气胸1例，PPHN 1例，PPHN＋气胸1例，大面积肺不张6例，共计21例(7.64%)。气胸是其最常见并发症，均已除外呼吸机使用不当等因素所致者，与RDS时肺内各部位病变程度不一致有关。当这些并发症发生后，RDS患儿的病死率将显著增加^[7,8,9]。LUS对早期发现上述并发症并予以正确处置有重要指导价值，有助于改善患儿预后^[29,30]。

理论上疾病程度越重、动脉血气分析结果异常的程度亦应越严重。但根据本研究结果可知，由于疾病较重(中度组)的患儿在入院前或转诊过程中已经接受氧疗，甚至呼吸机治疗使血气分析异常程度并不严重；反而轻症患儿(轻度组)由于没有接受氧疗，动脉血气分析结果反而呈现明显异常，导致动脉血气分析结果不能客观反映疾病程度；然而更为严重的患儿(重度组)虽然接受了治疗，但由于病情过于严重而使其血气分析值难以纠正(表2)。因此，仅靠动脉血气分析已不能作为评价疾病程度的客观指标。

由上述可知，为早期RDS的正确管理和改善重度RDS的预后，有必要对RDS进行超声分度。由于动脉血气分析和胸部X线不能作为RDS分度的依据，根据本研究结果和文献证据^{[24,25,26,27]}，对RDS进行超声分度具有科学性和合理性。本研究认为根据RDS的超声表现及是否导致了严重并发症，将其分成轻、中、重三度具有实用性和可行性。具体标准如下：轻度：即RDS早期，肺实变在超声影像上表现为磨玻璃征，累及范围不限；中度：肺实变在超声影像上表现为雪花征，且尚没有累及全部肺野；重度：具备以下任何一项或以上者：(1)肺实变在超声影像上表现为雪花征，但已累及所有肺分区；(2)肺实变程度和范围不限，但已引起气胸、和(或)肺出血、和(或)PPHN、和(或)大面积肺不张(至少累及1个肺分区)等严重并发症。据此超声分度，本组21例患儿发生了严重并发症，故重度患儿并发症的发生率为41.2%(21/51)；同样，死亡4例亦均为重度患儿，故本组重度RDS的病死率为7.84%(4/51)。

总之，通过该多中心、前瞻性研究，结合我们在LUS领域长达10年的应用经验^[30]，为加强对RDS的优质管理，避免不合理治疗或过度治疗，加强对重度患儿的合理管理，彻底改善其预后，我们认为有必要常规使用LUS对RDS进行诊断和分度。本研究结果还表明，不同程度RDS间性别构成、胎龄与出生体重等均无差异，患儿发病时间无差异，发病均较早。因此，无论早产儿或足月儿，对以呼吸困难为主诉入院者，均应及早实施LUS检查，以明确或除外RDS可能。

本研究的局限性在于各单位使用的超声仪器型号不完全统一，可能影响图像质量及对结果的判读；不同仪器的微调模式不同，有待于今后进一步完善；分度方法的准确性、实用性、可行性及对临床指导价值，仍需在今后的应用中加以验证和完善。