胃癌是消化道常见的恶性肿瘤之一[1,2,3]。包括我国在内的东亚地区是胃癌的高发地区。外科手术是胃癌的主要治疗手段之一[4,5]。然而，胃癌手术创伤大，涉及区域的神经支配复杂，患者术后常常感受到明显的切口痛和内脏痛[6]。因此，安全有效的镇痛方案不仅能提高患者术后的舒适度，还能促进患者术后有效的咳嗽咳痰和早期下床活动，并能降低并发症的发生率[7]。长期以来，阿片类药物在术后镇痛领域发挥着主导作用，但是阿片类药物的不良反应如恶心、呕吐、抑制肠道功能恢复等症状的出现，不利于胃癌患者术后恢复[8]。因此，胃癌术后采取合理有效的镇痛方案是外科医生需重视的。多模式镇痛是联合多种机制、多种途经和多种镇痛药物，在获得最佳镇痛效果的同时，将不良反应降至最低[9]。目前在骨关节外科，普遍采用基于阿片类药物的多模式镇痛方式。本研究通过采用前瞻性非随机对照临床研究设计，对胃癌患者根治术后接受多模式镇痛方式（包括不常规采用阿片类药物），从而比较多模式镇痛与传统模式镇痛的效果及患者术后恢复情况。
（1）术前经胃镜活检及腹部增强CT证实原发肿瘤位于胃部；（2）病理诊断为腺癌；（3）行胃癌根治术；（4）术前未接受化疗或放疗；（5）未合并其他恶性肿瘤；（6）体力状态0~1级（WHO分级）；（7）美国麻醉师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级Ⅰ~Ⅲ级。排除标准：（1）近期有镇痛药物服用史者；（2）不能完成视觉模拟评分量表（visual analogue scale，VAS）者。
采用前瞻性临床研究设计方法收集2016年10—12月期间四川大学华西医院胃肠外科中心两个胃癌专业治疗组接受胃癌根治手术的胃癌患者。其中胃癌专业治疗A组所收治满足研究纳入或排除标准的患者采用多模式镇痛方式（多模式镇痛组）；胃癌专业治疗B组所收治的满足研究纳入或排除标准的患者采用传统模式镇痛（传统模式镇痛组）。A、B两个胃癌专业治疗组每年单组胃癌手术病例均超过200例，手术标准均依据日本胃癌治疗指南。该研究获四川大学华西医院伦理委员会批准实施，入组患者均签署知情同意书。
本研究患者入组流程见图1。
（1）关腹前于切口周围浸润注射1∶1稀释的罗哌卡因（由瑞典AstraZeneca AB生产，规格100 mg/10 ml，批文号H20140763），逐层缝合切口；（2）术后开始每12 h静脉滴注帕瑞昔布钠（40 mg，由美国Pharmacia and Upjohn公司生产，规格40 mg，批文号J20130044），使用5 d；（3）术后第1天或第2天开始口服氨酚羟考酮片（由美国MALLINCKRODT公司生产，规格5 mg/325 mg，批文号J20150115），2次/d，每次50 mg；（4）术后不使用镇痛泵。
直接缝合伤口，不做切口浸润。术后使用镇痛泵。镇痛泵的配制由四川大学华西医院麻醉科负责完成。
分别在术后1、2、3、4、5、6、7 d早晨9点记录患者疼痛VAS评分。评分标准[10]：0分为完全无疼痛，镇痛效果优；1~3分为轻度疼痛，镇痛效果良好；4~6分为中度疼痛，镇痛效果一般；7分以上为重度疼痛；镇痛效果差；10分为难以耐受的疼痛，镇痛无效。
术后住院时间、首次离床时间、首次排气时间、首次排粪时间、首次流质时间。
肺部感染、切口感染、腹腔内出血、腹腔内感染、胃瘫等。
采用SPSS 21.0统计学软件进行统计学分析。计量资料用
本研究共纳入65例患者，男性43例，女性22例。其中多模式镇痛组32例，传统模式镇痛组33例。除多模式镇痛组微创手术比例高于传统模式镇痛组外，其余一般临床资料比较，两组差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。
多模式镇痛组术后各观察时点疼痛评分低于传统模式镇痛组，术后1、2、3、4和5 d差异均存在统计学意义（P < 0.05），见表2。因传统模式镇痛组仅有2例患者行腹腔镜手术，故将多模式镇痛组依据手术方式进一步分为多模式镇痛腹腔镜手术组和多模式镇痛开腹手术组，分别再与传统模式镇痛组相比较。多模式镇痛腹腔镜手术组在术后1、2、3、4和5 d疼痛评分均低于传统模式镇痛组，且差异有统计学意义（P < 0.05），见表3。多模式镇痛开腹手术组在术后1、2、3和5 d疼痛评分低于传统模式镇痛组，且差异也有统计学意义（P < 0.05），见表4。
多模式镇痛组术后首次离床时间、首次排气时间、首次排粪时间和首次流质时间以及住院时间均早于传统模式镇痛组，差异有统计学意义（均P= 0.000）。见表2。将多模式镇痛腹腔镜手术组和多模式镇痛开腹手术组分别与传统模式镇痛组比较，多模式镇痛腹腔镜手术组各项术后恢复指标均早于传统镇痛组，差异有统计学意义（均P= 0.000）。见表3。多模式镇痛开腹手术组术后首次离床时间（P= 0.033）、首次排气时间（P= 0.002）、首次流质时间（P= 0.000）和住院时间（P= 0.016）早于传统模式镇痛组，差异有统计学意义。见表4。
对术后出现难以忍受疼痛的患者临时追加止痛药者，多模式镇痛组有6例（18.8%），传统模式镇痛组则有3例（9.1%），两组差异无统计学意义（χ2= 0.590，P= 0.442）。多模式镇痛组3例（9.4%）术后出现恶心、呕吐，传统模式镇痛组则有7例（21.2%），虽然两组差异无统计学意义（χ2= 0.958，P= 0.328），但多模式镇痛组患者术后恶心、呕吐的病例数较少。
胃癌手术创伤大，患者术后疼痛明显，可导致全身应激反应[6]。积极有效的镇痛，不仅可以消除患者疼痛和精神紧张，使患者较舒适地度过术后恢复期，还可以降低围手术期心血管并发症的发生率，使患者能够正常深呼吸和咳嗽，从而降低手术后肺不张和肺部感染的发生率，有利于患者早期下床活动，促进胃肠道功能恢复，从而缩短住院时间[11]。阿片类药物是术后中模式和重度疼痛的常用镇痛药物，阿片类受体激动剂如吗啡和芬太尼等镇痛强度无封顶效应，但随着阿片类药物血药浓度的升高，会出现相应的不良反应，如恶心呕吐、嗜睡、便秘、躯体依赖和精神依赖，严重时可出现呼吸抑制，且其不良反应与剂量呈正相关[12]。理想的胃癌外科术后镇痛药物应具有不引起患者恶心、呕吐等不良反应、不抑制胃肠功能恢复、不增加并发症发生率、镇痛药物用量少和镇痛效果好的特点，多模式镇痛在临床上受到越来越多的关注[13]。
基于以上考虑，本研究试验组采用切口周围浸润注射罗哌卡因、术后静脉滴注帕瑞昔布钠及口服氨酚羟考酮片三者联合的多模式镇痛方案，并与传统镇痛模式的疗效进行对比分析。多模式镇痛方案常规不使用阿片类药物，在保证患者术后镇痛效果的同时，加速患者术后恢复进程，也降低了由于药物使用所带来的相关不良反应。罗哌卡因是一种长效的酰胺类局部麻醉药，具有感觉与运动神经分离阻滞的特点，且对心血管系统和神经系统毒性小[14]。采用罗哌卡因在切口周围进行局部浸润麻醉，其区域神经阻滞对机体应激反应少、生理干扰小，可给患者带来术后良好的切口镇痛效果。氨酚羟考酮是由具有中枢神经止痛作用的盐酸羟考酮5 mg和具有周围神经止痛作用的对乙酰氨基325 mg组成的复方片剂。羟考酮是一种半合成中枢神经止痛药[15]。其为阿片受体强激动剂，主要作用于中枢神经系统和由平滑肌构成的器官，止痛作用与吗啡近似，具有中枢神经镇痛作用，而对乙酰氨基酚则具有周围神经止痛作用。这一复方制剂由于药物作用机制的互补，增强了镇痛效果，且具有"阿片节约效应" [16]。帕瑞昔布钠为非甾体抗炎药（NSAID），是高选择性环氧化酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）抑制剂，可有效抑制COX-2的表达，进一步减少前列腺素合成，抑制痛觉超敏，提高痛阈，达到良好的术后镇痛作用，且无中枢镇静作用。其对COX-1表达的抑制作用微弱，使患者的胃肠道功能不受影响[17]。既往的研究表明，NSAID有封顶效应，单独应用于大手术常不能达到良好镇痛效果，只能发挥节阿片作用。NSAID与阿片类药物联合使用，不良反应减少，而镇痛作用相加或协同[18]。
本研究纳入四川大学华西医院胃肠外科中心胃癌根治性手术患者，比较多模式镇痛与传统模式镇痛患者的疼痛VAS评分、术后恢复指标及术后并发症发生情况。多模式镇痛组患者术后1、2、3、4和5 d的VAS评分较传统模式镇痛组显著降低（均P < 0.01），术后首次离床时间、首次排气时间、首次排粪时间和首次流质时间及住院时间均显著早于传统模式镇痛组（P < 0.05）。两组术后并发症发生率差异无统计学意义（P > 0.05）。考虑到多模式镇痛组中存在一定比例的患者接受了腹腔镜胃癌手术，且目前已有证据证实腹腔镜手术较开腹手术在术后恢复及术后疼痛等术后恢复指标评估上存在优势。因此，我们进行了进一步亚组分析，在亚组分析中，多模式镇痛腹腔镜手术组在术后1、2、3、4和5 d的疼痛评分低于传统镇痛组，差异有统计学意义（P < 0.05）；而多模式镇痛开腹手术组在术后1、2、3及5 d的疼痛评分同样低于传统模式镇痛组，差异也有统计学意义（P < 0.05）。这表明，多模式镇痛有效地发挥了镇痛作用，其减轻疼痛不仅仅因为腹腔镜手术的微创效果。然而同时我们也注意到，由于本研究在进行亚组分析时各亚组病例数较少，可能会因为样本量较少而产生统计学偏倚。但是不可否认，通过本研究的初步发现，多模式镇痛对于胃癌患者术后恢复是存在明显优势的。当然这仅为我们对于胃癌患者术后多模式镇痛方式的初步探索性研究。
本研究对两组镇痛模式患者计划外镇痛药物的使用等情况也进行了对比分析。结果显示，两组患者术后追加曲马多的例数及术后恶心呕吐的例数差异均无统计学意义（P > 0.05），这表明多模式镇痛并未增加术后不良反应的发生率，且多模式镇痛有降低患者术后恶心、呕吐的趋势。多模式镇痛腹腔镜手术组患者术后住院时间、首次离床时间、首次排气时间、首次排粪时间、首次进流食时间均早于传统模式镇痛组，差异有统计学意义（P < 0.05）；多模式镇痛开腹手术组患者术后住院时间、首次离床时间、首次排气时间、首次进流食时间早于传统模式镇痛组，差异有统计学意义（P < 0.05），这表明多模式镇痛有效地促进了患者的术后康复。
胃癌手术后多模式镇痛方案的选择目前尚无定论。由于镇痛药物和镇痛途径多样，尚未有研究指出何种镇痛模式最佳。Galimba[19]在全膝关节置换术多模式镇痛的研究中指出，局部罗哌卡因联合口服阿片类镇痛药及静脉滴注NSAID的多模式镇痛是安全有效的。黄正接等[20]分析了61例腹腔镜全胃手术的老年患者资料发现，切口用罗哌卡因浸润镇痛组术后48 h未见明显不良反应，首次下床活动时间、肠蠕动恢复时间和术后住院天数明显早于生理盐水浸润组和空白对照组。Seangleulur等[21]的Meta分析纳入38例全膝关节置换术患者的前瞻性随机对照研究，结果显示，镇痛药局部浸润组患者疼痛评分较未行局部浸润镇痛组或予生理盐水浸润组低、阿片类药物用量少、恶心呕吐发生率低及住院天数短。在安全有效的前提下，为了最大程度地将患者的疼痛评分降至最低，本研究中多模式镇痛的运用结果显示，多模式镇痛组VAS评分优于传统模式镇痛组，术后住院时间、首次离床时间、首次排气时间、首次进流食时间、首次排粪时间均早于传统模式镇痛组，且具有降低恶心和呕吐发生率的趋势。
本研究同时也存在一定的局限性。由于本研究为初步探索性的前瞻性队列研究，可能存在病例的选择性偏倚。同时，由于研究样本量较小，潜在的统计学偏倚同样存在。因此，本单位后续拟通过开展前瞻性、随机对照研究对此问题进一步深入验证。尽管如此，本研究结果仍能提示我们，多模式镇痛方式对于胃癌患者术后恢复具有一定的促进作用，同时也提示我们，应重视多模式镇痛的方式、方法、途径及时间等问题。
综上，本研究通过初步探索发现，胃癌患者术后采用局部浸润罗哌卡因、术后口服氨酚羟考酮片及静脉滴注帕瑞昔布钠联合进行的多模式镇痛方式是安全有效的，其不仅显著降低了患者术后的疼痛感，还有利于患者术后康复，同时并未增加术后并发症的风险。
比较多模式镇痛和传统模式镇痛对胃癌患者术后镇痛效果、术后恢复指标及并发症的影响。
采用前瞻性非随机对照临床研究方法设计，纳入自2016年10—12月期间，四川大学华西医院胃肠外科中心两个胃癌专业治疗组（A组和B组）所收治的胃癌患者，其中治疗A组所收治患者采用术后多模式镇痛方式（多模式镇痛组，32例），具体为：（1）关腹前于切口周围浸润注射1∶1稀释的罗哌卡因（100 mg，10 ml），逐层缝合切口；（2）术后开始每12 h静脉滴注帕瑞昔布钠（40 mg），使用5 d；（3）术后第1天或第2天开始口服氨酚羟考酮片，2次/d，每次50 mg；（4）术后不使用镇痛泵。治疗B组所收治患者采用传统模式镇痛（传统模式镇痛组，33例），为直接缝合伤口，不做切口浸润。术后使用镇痛泵。观察并比较两组患者术后的疼痛评分、恢复情况和术后30 d并发症发生率。
多模式镇痛组术后1、2、3、4和5 d疼痛评分分别为（4.8 ± 0.9）分、（4.3 ±1.0）分、（2.9 ± 0.8）分、（2.4 ± 0.7）分和（1.7 ± 0.7）分，明显低于传统模式镇痛组的（5.9 ± 0.9）分（P= 0.000）、（5.1 ± 0.7）分（P= 0.001）、（3.9 ± 0.8）分（P= 0.000）、（3.0 ± 0.6）分（P= 0.000）和（2.6 ± 0.7）分（P= 0.000），差异均有统计学意义。多模式镇痛组术后住院时间[（8.2 ± 1.6）d比（10.6 ± 2.2）d，P= 0.000]、术后首次离床时间[（47.5 ± 13.8）d比（66.2 ± 16.8）d，P= 0.000]、首次排气时间[（76.4 ± 25.2）d比（120.0 ± 29.9）d，P= 0.000]、首次排粪时间[（117.3 ± 42.2）d比（159.7 ± 30.7）d，P= 0.000]、首次流质时间[（83.8±21.6）d比（141.9±33.9）d，P= 0.000]均早于传统模式镇痛组。两组患者术后30 d总体并发症发生率分别为9.4%（3/32）比9.1%（3/33），差异无统计学意义（P= 1.000）。
对于胃癌手术患者，多模式镇痛显著降低了患者术后疼痛的主观感受，有利于术后短期恢复，未增加术后并发症风险，是安全有效的。