腹会阴联合切除术（abdominoperineal excision，APE）是治疗低位局部进展期直肠癌的常用术式。但遵循全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）原则下，APE手术的医源性穿孔率、环周切缘（circumferential resection margin，CRM）阳性率、局部复发率等肿瘤学指标较保肛手术高[1,2,3,4]。研究认为，TME将直肠系膜末端从肛提肌上分离下来形成标本上的"外科腰"是导致环周切缘阳性和术中肿瘤穿孔的原因[5]。Holm等[6]于2007年提出一种改良的APE术式，即柱状APE或肛提肌外腹会阴联合切除术（extralevator abdominoperineal excision，ELAPE），其技术要点是将肛提肌在起点处切断，把肛提肌和其包绕的直肠末端系膜完整切除，避免传统APE形成的"外科腰" 。部分研究支持ELAPE手术的肿瘤学效果优于传统APE手术[4,6,7,8,9]。但近期几项研究提出不同意见，认为ELAPE手术与传统APE相比，在CRM阳性率、肿瘤术中穿孔率、术后局部复发率等指标上并无优势，而且因切除盆底肌肉而造成更多的切口并发症[9,10,11,12,13,14]。针对以上争议，我们采用Meta分析方法，比较ELAPE与传统APE术式的治疗效果，以期为临床提供参考。
以abdominosacral、extralevator abdominoperi-neal、cylindrical abdominoperineal、extended abdominoperineal、extra-levator abdomino-perineal、cylindrical abdomino-perineal、extended abdomino-perineal、abdominoperineal prone position、ELAPE为检索词，检索PubMed、Cochrane Library、Embase数据库。检索未限制语言种类。由于ELAPE手术于2007年被Holm等[6]提出并被广泛认识，故检索时限为2007年1月1日至2016年5月31日。
纳入标准：（1）正式发表的文献；（2）明确定义ELAPE手术和传统APE手术；（3）对比ELAPE和传统APE术式的临床研究；（4）治疗原发性低位直肠癌；（5）至少报告如下1项主要结局指标：术中穿孔、环周切缘阳性率、局部复发或会阴切口并发症。
排除标准：（1）无法获得研究全文；（2）非对照研究；（3）数据无法获取或错误；（4）综述、会议摘要或基础研究。
由两位研究者独立对文献进行筛选和资料提取，如有分歧通过讨论或与第3位研究者协商解决。主要提取资料包括：研究类型、研究特征、干预组和比较组病例数和主要结局指标发生率。其他信息包括：第一作者、发表年份、国家、干预对象特点和干预对象可比性等。
观察性研究采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[15]，从研究对象的选择、组间可比性、暴露/结局的测量3方面评价文献质量，评分> 5分的研究纳入Meta分析。随机对照研究（random control trials，RCT）的质量标准采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions v5.1.0[16]中的方法评估，评价项目包括随机序列的产生、分配隐藏、对受试者和干预者施盲、对结果评价者施盲、结果数据的完整性、结果报告的选择性和其他潜在影响真实性的因素，符合指标越多则说明该研究的质量越高。
使用Cochrane协作网提供的Revman 5.3软件对数据进行Meta分析。ELAPE手术和传统APE手术间术中穿孔率（定义为由手术造成的直肠壁上可见缺损）、CRM阳性率（定义为直肠癌肿浸润最深处与系膜切缘的距离≤1 mm）、切口并发症率及局部复发率的比较采用相对危险度（RR或OR）及其95%可信区间（95%CI）表示。采用I2统计量对各研究结果进行异质性评价，以P= 0.10为校检水平，若I2 < 50%，P > 0.10，认为无异质性，采用固定效应模型进行分析；若I2>50%，P < 0.10，认为存在异质性，则采用随机效应模型，并尽可能找出异质性的来源。采用漏斗图进行发表偏倚的分析。
共检索到相关文献556篇，去除重复文献221篇后按上述纳入与排除标准逐一筛选。阅读标题与摘要后初筛出25篇文献。阅读全文后最终纳入12篇文献，其中观察性研究11篇[8,9,10,11,13,14,17,18,19,20,21]，RCT研究1篇[22]。见图1。共纳入患者3 788例，其中ELAPE组2 141例，传统APE组1 647例，纳入文献基本特征及质量评价见表1。纳入的RCT研究除未采用盲法外，其余6项标准均符合质量评价，考虑到缺盲对结果的影响相对较小，且所有结果报告较完整，故仍评价为较高质量。
 | 表1 纳入文献基本特征及质量评价 |
纳入文献基本特征及质量评价
| 作者 | 发表年份/国家 | 研究类型 | 研究区间(年） | 总例数(例） | 主要指标 | 组间可比性a | 质量评价 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ELAPE组 | APE组 | |||||||
| West等[9] | 2010/英国 | 回顾性队列 | 1997—2008 | 176 | 124 | CRM, IOP, W | 1,2,5,8,9,12 | 7分 |
| Stelzner 等[8] | 2011/德国 | 回顾性队列 | 1997—2010 | 28 | 46 | CRM, IOP, W | 1,2,5,7,8,11 | 7分 |
| Asplund 等[10] | 2012/瑞典 | 回顾性队列 | 2004—2009 | 79 | 79 | CRM, IOP, LR, W | 1,2,4,5,7,8,9,12 | 7分 |
| Martijnse 等[17] | 2012/荷兰 | 回顾性队列 | 2000—2010 | 134 | 112 | CRM, IOP, LR | 1,2,7,8,9,12 | 6分 |
| Vaughan-Shaw等[18] | 2012/英国 | 前瞻性队列 | 2009—2011 | 16 | 20 | CRM, IOP, W | 1,2,3,4,5,7,8,12 | 9分 |
| Han等[22] | 2012/中国 | 随机对照 | 2008—2010 | 35 | 32 | CRM, IOP, LR, W | 1,2,5,7,8,12 | 6分 |
| Ortiz等[11] | 2014/西班牙 | 病例对照 | 2008—2013 | 457 | 457 | CRM, IOP, LR, W | 1,2,4,5,7,8,9,12 | 8分 |
| Perdawood 等[13] | 2014/丹麦 | 回顾性队列 | 2006—2012 | 68 | 39 | CRM, IOP, LR, W | 1,2,4,5,7,8,9 | 7分 |
| Klein等[14] | 2015/丹麦 | 回顾性队列 | 2009—2012 | 301 | 253 | CRM, IOP, W | 2,3,4,7,8 | 8分 |
| Prytz 等[19] | 2015/瑞典 | 回顾性队列 | 2007—2009 | 518 | 209 | CRM, IOP, W | 1,3,8,5 | 8分 |
| Shen [20] | 2015/中国 | 前瞻性队列 | 2011—2013 | 36 | 33 | CRM, IOP, LR, W | 1,2,3,4,5,6,7,8,12,13 | 9分 |
| Hu[21] | 2015/中国 | 回顾性队列 | 2002—2011 | 293 | 243 | CRM, IOP, LR | 1,2,6,7,8,10,12,13 | 8分 |
注：ELAPE为肛提肌外腹会阴联合切除术，APE为腹会阴联合切除术，CRM为环周切缘，IOP为术中穿孔，LR为局部复发，W为切口并发症；a 1代表年龄，2代表性别，3代表体质指数，4代表ASA评分，5代表肿瘤距肛缘距离，6代表肿瘤大小，7代表T分期，8代表N分期，9代表M分期，10代表分化程度，11代表神经脉管侵犯，12代表术前新辅助治疗，13代表术后辅助治疗
由手术造成的直肠壁上可见缺损定义为术中穿孔。所有研究均报道了术中穿孔率[8,9,10,11,13,14,17,18,19,20,21,22]。各研究间存在异质性（P < 0.10；I2=58%）。Meta分析显示，ELAPE组的术中穿孔率明显低于传统APE组，差异有统计学意义（RR= 0.52，95%CI：0.34~0.79，P= 0.002）。见图2。
直肠癌肿浸润最深处与系膜切缘的距离≤1mm定义为CRM阳性。所有研究均报道了CRM阳性率[8,9,10,11,13,14,17,18,19,20,21,22]，各研究间存在异质性（P < 0.10；I2=79%）。Meta分析显示，两手术组的CRM阳性率差异无统计学意义（RR= 0.72，95%CI：0.49~1.07，P= 0.10）。见图3。
本文纳入文献多为观察性研究，回顾性研究比重较大，且小样本研究居多，故可能存在较大发表偏倚。因纳入文献较少，漏斗图无法显示偏倚趋势。见图6。
本研究结果显示，ELAPE的术中穿孔率低于传统APE手术，不增加会阴切口并发症率，但在降低CRM阳性率、局部复发率等指标上并无优势。术中穿孔被认为是直肠癌术后局部复发的独立危险因素[1,24]。文献报道，传统APE手术术中穿孔率高达10%~19%[3,25]。直肠系膜末端呈片状环绕直肠，对肿瘤组织的覆盖减少，分离系膜的操作可能切破位于肛直肠环附近的肿瘤，这是造成APE手术无法获得R0切除的众多原因之一[5,26]。本研究证实，ELAPE术中穿孔率为0~12%，显著低于传统APE手术，这与部分前期Meta分析结果相似[27,28]。这可能与ELAPE手术未分离直肠系膜末端，而是完全整切除包绕直肠系膜的肛提肌有关，从而可使肿瘤周围有更多的组织包绕，减少术中穿孔的发生率。
CRM阳性和局部复发的相关性已得到广泛认同[1,24]。同样遵循TME原则，APE术后CRM阳性率高于LAR，导致更多局部复发[5,29]。学界普遍认为，传统的APE手术亟待改进，但ELAPE能否降低CRM阳性率和复发率存在争议[29]。通过对手术标本的研究发现，ELAPE标本横截面积较APE更大，CRM阳性率更低[9]。前瞻性和回顾性临床试验也显示，ELAPE手术有助于改善CRM阳性率和局部复发率[17,30]。然而，近期几项大样本研究却得出不同结论，认为ELAPE在CRM阳性率和局部复发率上，疗效与APE相近甚至更差[11,14,19]。本Meta分析并未发现ELAPE在CRM阳性率和局部复发率上优于传统APE手术。理论上，切除肛提肌提供更多的组织保护肿瘤切缘，符合en-bloc切除的原则，应降低CRM阳性率和局部复发率。分析文献，我们认为，适应证选择不当是导致ELAPE临床结局和理论不符合的主要原因，具体表现在肿瘤距肛缘距离、环周位置未能合理选择，以及术前新辅助治疗不规范。以下对ELAPE的适应证稍作探讨。
ELAPE适合距离肛缘30~49 mm靠近肛管直肠环处的肿瘤，更高位的肿瘤无法从ELAPE手术中获益[10,31]。Stelzner等[8]指出，APE标本"外科腰"在距离肛缘35~42 mm处，与耻骨直肠肌水平一致；而How等[31]比较了标本切面和术前磁共振相同层面上肌层至外切缘的距离（MTM），也证实"外科腰"多在距肛缘30~49 mm处。在"外科腰"以上距肛缘50~69 mm处，标本MTM与术前影像无差异，ELAPE手术疗效不显著。然而本研究发现，有4篇报道纳入了中高位直肠癌，提示目前对于不同高度肿瘤的手术选择尚未统一[8,10,14,19]。
ELAPE手术不适合直肠前壁肿瘤。由于肛提肌主要围绕直肠系膜的两侧及后方，因而前壁肿瘤若行ELAPE无获益。在West等[9]的研究中，多数的CRM阳性发生在直肠前壁肿瘤，并与局部复发相关[9]。位于后方和侧方的肿瘤，ELAPE组标本MTM明显大于APE组，提示ELAPE适合侧方和后方的低位直肠癌[31]。对于前壁肿瘤的处理，Holm[32]认为有必要联合切除部分前列腺或阴道后壁以保证切缘阴性；Guillem和Minsky[33]则认为，放化疗较扩大手术更有实质意义。我们的团队通过实践证实，腹腔镜经盆腔入路手术可简化直肠前方操作，有利于保护直肠系膜完整性[34,35]。本研究所纳入文献中，只有Perdawood和Lund[13]的研究根据肿瘤位置分为前方、后方、侧方、环周，其余研究均未明确说明肿瘤位置。可见许多医师尚未重视根据肿瘤的不同位置个体化选择术式，导致术后效果不同。
NCCN和ESMO指南已明确建议，低位进展期直肠癌术前需接受新辅助放化疗以改善预后[36,37]。Holm等[6]所在的Karolinska医院中所有低位直肠癌需行APE手术患者均接受术前放化疗。本研究所纳入文献的术前治疗并不一致。在Han等[22]的RCT研究中，不到30%患者接受术前放化疗，导致局部复发率高达18.8%，为该研究主要缺陷。另一篇大样本队列研究中，T3~4患者术前放化疗率也仅60%，局部复发率为8.4%[21]。
ELAPE手术切除肛提肌后只剩脂肪和皮肤覆盖会阴，盆底缺损较大。而联合术前放化疗后可能进一步增加会阴切口并发症发生率[38]。Asplund等[10]认为，ELAPE手术可能的获益被慢性切口并发症所抵消。多数医师选择不同方式的盆底重建，如转移皮瓣或各种生物补片。Foster等[39]则认为采用组织皮瓣或生物补片在切口并发症率方面差异无统计学意义。本研究综合文献数据显示，ELAPE手术术后会阴切口并发症发生率与APE手术无显著差异。这可能是因为文献中所采用重建方式不同，且纳入的研究多未报道切口并发症的严重程度。故ELAPE术后切口情况仍需要更详尽研究评价。国内学者提出根据肿瘤位置个体化非对称切除肛提肌，减少盆底缺损，部分患者甚至可直接缝合肛提肌关闭盆底，可减少会阴切口并发症[22,34,40]。
本研究存在局限包括：（1）纳入文献多为观察性研究，缺少大样本RCT研究，降低了可信度。（2）各研究间在肿瘤距离、大小、位置、分期和新辅助治疗等方面存在差异，造成较大的异质性。（3）多数研究未明确定义APE盆底切除范围，可能导致与ELAPE术式混淆，本研究亦存在这个问题[32]。
综上所述，ELAPE在CRM阳性率、局部复发率上并未优于APE手术。但ELAPE手术的穿孔率较低，且并未增加会阴切口并发症。我们对这一手术方式持谨慎接受的态度，视其为个体化治疗的手段之一。根据肿瘤距肛提肌上缘距离、位置和周围组织关系等因素有选择性、个体化实施，并配合规范的术前放化疗，以使患者得到最大获益。本研究存在较大异质性，尚无法对ELAPE手术效果做出确切的结论，有待今后更多高质量临床证据证实。
系统评价肛提肌外腹会阴联合切除术（ELAPE）治疗直肠癌的疗效。
检索PubMed、Cochrane Library、Embase等数据库中2007年至2016年间比较ELAPE和传统腹会阴联合切除术（APE）治疗直肠癌的临床研究，由两位研究者独立对文献进行筛选和资料提取，观察性研究采用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表评价文献质量，评分>5分的研究纳入Meta分析；随机对照研究（RCT）采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions v5.1.0中的方法评估文献质量。用Review Manager 5.3软件对术中穿孔率、环周切缘（CRM）阳性率、局部复发率、会阴切口并发症等指标进行Meta分析。
共检索到556篇相关文献，经过筛选，最终纳入12篇文献，包括观察性研究11篇，RCT研究1篇，均为高质量文献（观察性研究文献质量均>11分，RCT研究有6项标准均符合质量评价）。合计纳入3 788例患者，ELAPE组2 141例，传统APE组1 647例。Meta分析显示，与传统APE组相比，ELAPE组的术中穿孔率低，差异有统计学意义（RR= 0.52，95%CI：0.34~0.79，P= 0.002）；而两组CRM阳性率（RR= 0.72，95%CI：0.49~1.07，P= 0.10）、局部复发率（OR= 0.55，95%CI：0.24~1.29，P= 0.17）和会阴切口并发症率（RR= 0.94，95%CI：0.58~ 1.53，P= 0.80）的差异均无统计学意义。
与传统APE相比，ELAPE可减少术中穿孔率，不增加会阴切口并发症率，但在减少CRM阳性率、局部复发率上并无优势。