腹腔感染（intra-abdominal infections，IAI）是肠道手术后常见的感染性并发症，其发生的主要原因是肠切除吻合手术后出现吻合口瘘[1]。吻合口瘘可以有多种临床表现，从没有症状到威胁生命的脓毒症休克，均有可能发生[2]。其诊断主要依赖于肠液从手术切口或腹腔引流管流出、腹部增强CT、消化道造影以及血清中感染标记物的升高。因此，吻合口瘘一般在术后5~7 d才能被发现，往往伴有显著的诊断延迟，导致发病率和病死率的增加[3]。由于腹部大手术后伴随全身炎性反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）的存在，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞计数及体温等炎性指标的升高通常特异性不高。而影像学检查受限于成本及辐射等方面影响，无法广泛应用，所以临床上需要更准确的血清标记物能帮助早期诊断术后腹腔感染。
降钙素原是相对较新的血清标记物，能鉴别有无细菌感染，在ICU中被广泛用于诊断脓毒症及脓毒症休克。降钙素原除可以预测危重患者的预后外，还有助于制定抗生素的疗程[4,5]。细菌内毒素注入体内3~4 h后即可检测出降钙素原的升高，维持峰值8~24 h，半衰期为24~30 h[6,7]。研究显示，腹部大手术后降钙素原可以短暂升高，感染控制后逐步降至正常[8,9]。内毒素刺激后，CRP和白细胞计数升高较慢，于36 h后达到峰值，在术后没有潜在感染的情况下，它们也会维持升高。目前已有报道，在预测腹部术后感染性并发症包括腹腔感染方面，降钙素原的价值优于CRP[9,10,11,12]。但近期也有报道称，在预测结直肠手术后感染性并发症方面，降钙素原并不比CRP更早或更准确[13,14]。在其他腹部大手术，尤其是肠瘘行确定性消化道重建等污染手术中，降钙素原是否能早期预测术后腹腔感染的发生目前还不得而知。本研究旨在评估降钙素原、CRP及白细胞计数对肠瘘确定性术后腹腔感染的预测价值。
前瞻性纳入2012年2月至2015年12月南京军区南京总医院肠瘘治疗中心连续收治的行肠瘘确定性手术的患者。排除急诊手术、术前有临床感染、术前有慢性肾功能或肝功能不全以及年龄< 18岁的患者。共356例肠瘘患者纳入研究。本研究经南京军区南京总医院伦理委员会的批准通过，患者及其家属知情同意并签署同意书。
根据美国疾病预防控制中心（centers for disease control and prevention，CDC）的定义，术后腹腔感染被定义为吻合口瘘的发生和（或）孤立腹腔脓肿的存在。诊断必须满足以下标准任意一项：（1）引流管中出现脓液或肠液；（2）影像学检查发现吻合口周围有腹腔或盆腔积液；（3）造影剂从吻合口漏出；因有研究显示，术后腹膜炎再次手术时发现明显的吻合口裂开[14,15]。肺部感染、尿路感染、导管相关感染、伤口感染以及其他类型的感染均参照CDC的定义[15]。
收集人口学及手术相关数据，包括性别、年龄、病史、体质指数（BMI）、美国麻醉医师学会（ASA）评分、手术过程、肠瘘类型、术后并发症、原发病、术前及术后1、3、5、7 d血液中降钙素原水平、CRP浓度和白细胞计数。通过免疫荧光法测定（德国Brahms Diagnostica公司LUMI test降钙素原试剂盒）降钙素原水平，测量灵敏度达到0.01 μg/L。白细胞计数通过血液自动分析仪测定，CRP采用比浊法测定。
根据术后有无腹腔感染的发生，将患者分为腹腔感染组和非腹腔感染组；而非腹腔感染组又根据有无其他感染被分为其他感染亚组（有腹腔感染以外的感染）及无感染亚组（无任何感染并发症）。比较腹腔感染组和非腹腔感染组的降钙素原、CRP、和白细胞数值，计算相应的预测价值。
采用SPSS 19.0软件进行统计分析，分类变量使用绝对数和百分比来表示，连续变量使用
±s表示。分类变量通过χ2检验或Fisher精确检验，3组间计量资料的比较采用方差分析，两组间的比较采用两独立样本t检验进行分析。绘制降钙素原、CRP、和白细胞数值预测术后腹腔感染的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，并计算曲线下面积（area under the curve，AUC）。P<0.05表示差异有统计学意义。
全组行确定性手术的356例肠瘘患者中，男性247例，女性109例，平均年龄44.6（18~80）岁；有94例（26.4%）患者施行腹腔镜手术，276例（77.5%）患者术前为消化道单瘘口。有26例（7.3%）患者出现术后腹腔感染（腹腔感染组），其中21例为吻合口瘘，5例为腹腔脓肿；其中有4例通过再次手术实现治愈，1例死于吻合口瘘继发的大出血，其余病例均通过纤维蛋白胶封堵实现自愈，病程15~60 d。330例无术后腹腔感染（非腹腔感染组），其中93例为其他感染（其他感染组），237例无任何感染（无感染组）。
腹腔感染组与非腹腔感染组两组肠瘘患者进行比较，性别、年龄、体质指数、术前合并糖尿病、原发病、手术方式、ASA评分、术中出血量及手术时间的差异，均无统计学意义（均P > 0.05）；但腹腔感染组患者多发瘘以及手术切除结直肠的比例更高，术后住院时间更长（均P < 0.05）。见表1。
 | 表1 腹腔感染组与非腹腔感染组肠瘘患者人口学及手术相关数据的比较 |
腹腔感染组与非腹腔感染组肠瘘患者人口学及手术相关数据的比较
| 组别 | 例数 | 年龄（岁，  ±s ） | 男性[例(%)] | 体质指数（kg/m2, ±s) | 糖尿病[例(%)] | 原发病[例(%)] | 肠瘘类型[例(%)] | 手术方式[例(%)] | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 肿瘤 | 炎性肠病 | 外伤 | 其他 | 单个瘘 | 多发瘘 | 开腹 | 腹腔镜 | ||||||
| 腹腔感染组 | 26 | 44.2 ± 13.5 | 21(80.8) | 20.0 ± 2.5 | 3(11.5) | 2(7.7) | 9(34.6) | 5(19.2) | 10(38.5) | 12(46.2) | 14(53.8) | 21(80.8) | 5(19.2) |
| 非腹腔感染组 | 330 | 44.6 ± 15.1 | 226(68.5) | 20.1 ± 2.2 | 17(5.2) | 66(20.0) | 105(31.8)6 | 5(19.7) | 94(28.5) | 264(80.0) | 66(20.0) | 241(73.0) | 89(27.0) |
| 统计值 | t = 0.131 | χ2 = 1.712 | t = 0.221 | χ2 = 1.854 | χ2 = 2.794 | χ2 = 15.847 | χ2 = 0.743 | ||||||
| P值 | 0.905 | 0.191 | 0.767 | 0.171 | 0.424 | 0.000 | 0.389 | ||||||
| 组别 | 手术切除部位[例(%)] | 术前ASA评分[例(%)] | 术中出血[例(%)] | 手术时间[例(%)] | 术后住院时间（d，  ±s ） | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 胃和十二指肠 | 小肠 | 回结肠吻合 | 结直肠 | 1 | 2 | 3 | <300 ml | ≥300 ml | < 3 h | ≥3 h | ||
| 腹腔感染组 | 3(11.5) | 12(46.2) | 5(19.2) | 16(61.5) | 6(23.1) | 15(57.7) | 5(19.2) | 22(84.6) | 4(15.4) | 18(69.2) | 8(30.8) | 36.1±15.3 |
| 非腹腔感染组 | 14(4.2) | 156(47.3) | 85(25.8) | 103(31.2) | 72(21.8) | 207(62.7) | 51(15.5) | 291(88.2) | 39(11.8) | 248(75.2) | 82(24.8) | 14.3±8.6 |
| 统计值 | χ2 = 2.821 | χ2 = 0.012 | χ2 = 0.544 | χ2 = 9.961 | χ2 = 0.334 | χ2 = 0.289 | χ2 = 0.447 | t = 7.176 | ||||
| P值 | 0.118 | 0.912 | 0.461 | 0.002 | 0.846 | 0.591 | 0.504 | 0.000 | ||||
3组术前降钙素原、CRP及白细胞计数间的差异均无统计学意义。这3种指标术后均明显升高，降钙素原和白细胞计数在术后第1天达到峰值，CRP在术后第3天达到峰值。
腹腔感染组患者的术后第1、3、5天降钙素原均值分别是5.4 μg/L、2.9 μg/L和1.6 μg/L，明显高于其他感染组和无感染组；腹腔感染组患者术后第1和3天的CRP均值分别是99.4 mg/L和183.9 mg/L，术后第1、3、5天的白细胞计数均值分别是16.0 × 109/L、10.8 × 109/L及8.7 × 109/L，均明显高于另外两组。其他感染组和无感染组的这3种化验指标间的差异均无统计学意义。见表2。
 | 表2 腹腔感染组、其他感染组和无感染组肠瘘患者降钙素原、C反应蛋白及白细胞计数的变化及比较（ |
腹腔感染组、其他感染组和无感染组肠瘘患者降钙素原、C反应蛋白及白细胞计数的变化及比较（
±s）
| 组别 | 例数 | 降钙素原( μg /L) | C反应蛋白(mg/L) | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 术前 | 术后1 d | 术后3 d | 术后5 d | 术后7 d | F值 | P值 | 术前 | 术后1 d | 术后3 d | ||
| 腹腔感染组 | 26 | 0.08 ± 0.06 | 5.4 ± 4.2a | 2.9 ± 1.9b | 1.6 ± 1.8b | 0.9 ± 1.2 | 21.645 | <0.001 | 4.7 ± 1.4 | 99.4 ± 38.0a | 183.9 ± 52.2b |
| 其他感染组 | 93 | 0.06 ± 0.04 | 4.2 ± 8.7 | 1.9 ± 3.8 | 0.6 ± 0.8 | 0.6 ± 0.7 | 14.190 | <0.001 | 4.5 ± 1.2 | 71.5 ± 46.2 | 153.7 ± 64.2 |
| 无感染组 | 237 | 0.06 ± 0.05 | 2.7 ± 5.8 | 1.1 ± 1.7 | 0.5 ± 0.7 | 0.4 ± 0.8 | 34.469 | <0.001 | 5.1 ± 1.5 | 74.9 ± 45.0 | 129.1 ± 63.8 |
| F值 | 2.057 | 3.166 | 7.951 | 19.586 | 5.638 | 2.083 | 4.073 | 11.990 | |||
| P值 | 0.129 | 0.043 | 0.000 | 0.000 | 0.004 | 0.126 | 0.018 | 0.000 | |||
| 组别 | C反应蛋白(mg/L) | 白细胞计数(× 109/L) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 术后5 d | 术后7 d | F值 | P值 | 术前 | 术后1 d | 术后3 d | 术后5 d | 术后7 d | F值 | P值 | |
| 腹腔感染组 | 70.2± 14.6 | 63.0± 12.5 | 141.990 | <0.001 | 6.8± 1.8 | 16.0 ± 5.4b | 10.8 ± 5.4b | 8.7 ± 2.8a | 7.9 ± 2.5 | 25.383 | <0.001 |
| 其他感染组 | 65.1± 8.1 | 50.1± 7.1 | 132.160 | <0.001 | 6.1± 2.2 | 13.8 ± 4.7 | 8.8 ± 4.0 | 8.2 ± 3.8 | 7.6 ± 4.8 | 49.212 | <0.001 |
| 无感染组 | 56.9± 4.8 | 53.8± 5.0 | 284.692 | <0.001 | 6.5± 3.0 | 12.5 ± 4.0 | 7.6 ± 3.4 | 6.9 ± 3.6 | 6.5 ± 2.6 | 137.492 | <0.001 |
| F值 | 2.913 | 3.012 | 1.117 | 9.437 | 10.512 | 6.255 | 2.863 | ||||
| P值 | 0.065 | 0.059 | 0.328 | 0.000 | <0.001 | 0.002 | 0.673 | ||||
注：腹腔感染组与其他无感染组和无感染组的比较，a均P < 0.05；b均P < 0.001；其他无感染组与无感染组的比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05）
ROC曲线显示，术后第3天和术后第5天降钙素原最佳截值点分别为0.98 μg/L和0.83 μg/L时，AUC最大，分别是0.86和0.84，灵敏度和特异度分别是92.0%、74.0%以及91.0%、73.0%；CRP的AUC最大值是0.72，出现在术后第3天，灵敏度为80.0%，特异度为54.0%；白细胞计数也在术后第3天达到AUC最大值0.71，灵敏度为56.0%，特异度为73.0%；术后第3天和第5天，降钙素原AUC高于CRP和白细胞计数（均P < 0.01）。另外，术后第3天联合降钙素原和CRP诊断腹腔感染的AUC为0.87，灵敏度为88.0%，特异度为77.0%；术后第5天联合降钙素原和CRP后的AUC为0.84，灵敏度为78.0%，特异度为57.0%。见图1。
越来越多的肠瘘可以实现自愈，然而，肠空气瘘和多发肠瘘仍然需要确定性消化道重建手术[16]。手术中常常遇到致密的腹腔粘连、瘘口周围的炎性反应以及肠液污染等难题，而这些往往会导致术后并发症的增加，包括吻合口瘘及腹腔感染的发生[17,18]。本项研究中，共有26例（7.3%）出现术后腹腔感染，其中21例患者通过纤维蛋白胶封堵实现自愈。因此，早期发现术后腹腔感染并及时处理显得尤其重要。
有些研究认为，在结直肠手术中，CRP是可靠的预测术后腹腔感染发生的生化标记物[13,14,19]。Lagoutte等[13]最早通过前瞻性研究评估了CRP和降钙素原对结直肠手术后腹腔感染的预测价值，该研究结果显示，术后出现腹腔感染的患者有更高的CRP及降钙素原数值，但是，CRP的预测准确性高于降钙素原（CRP的ROC曲线下面积大于降钙素原）。Almeida等[19]也发现了类似的结果，术后第3天的CRP>140 mg/L对于诊断吻合口瘘有78%的灵敏度和86%的特异度，而白细胞计数直到术后第7天才显著升高，而这也是吻合口瘘的平均诊断时间。IMACORS研究的结果显示，在501例行结直肠手术的患者中，无论是诊断腹腔感染或是其他的感染并发症，CRP都比降钙素原更可靠[14]。
同样，也有很多研究证明了降钙素原对术后腹腔感染的预测准确性。Garcia-Granero等[20]发现，降钙素原和CRP都不能预测吻合口瘘的发生，但是，对于需要再次手术或者放射线下行经皮穿刺引流的大吻合口瘘，术后第5天的降钙素原有最高的预测价值，且高于CRP。另外，降钙素原也是早期发现手术部位感染（surgical site infection，SSI）的可靠标记物，虽然没有精确地计算出预测准确性，但是腹腔感染的降钙素原值显著高于其他类型的SSI[10]。2014年，Giaccaglia等[11]报道称在结直肠手术中，相比CRP和白细胞计数，降钙素原能更早更敏感地发现术后腹腔感染，尤其在术后第3、5天。2016年该团队的多中心前瞻性研究再一次证实了降钙素原预测术后腹腔感染的准确性，而且，术后第5天联合使用降钙素原和CRP可以显著改善腹腔感染的诊断[12]。然而，在污染和（或）污秽手术中，降钙素原和CRP预测术后腹腔感染的准确性还知之甚少。
本项研究中所有因肠瘘行肠切除吻合手术的患者，术后腹腔感染的发生率是7.3%，稍低于其他类似研究报道的数据[17,21,22,23]。大多数术后感染包括腹腔感染在内，都是在术后第5天以后变得症状明显[14]。因此腹腔感染的发现需要早于术后第5天。本研究中降钙素原和白细胞计数的峰值均出现在术后第1天，CRP峰值在术后第3天。腹腔感染组的降钙素原和白细胞计数在术后第1、3、5天均显著高于非腹腔感染组，而CRP只是在术后第1、3天显著高于非腹腔感染组。这个结果与之前的报道类似[14,20]。但是，本研究中炎性指标的绝对值更高[14,20]，可能的原因是我们的手术过程中污染程度更为严重。此外，多发肠瘘的患者术中污染程度比单个瘘患者更严重，因而术后腹腔感染的发生率也显著高于单个瘘患者（P < 0.001）。在其他感染组和无感染组中，这三种炎性标记物的比较，差异均没有统计学意义，与Garcia-Granero等[20]报道的类似。
本研究表明，术后第3天降钙素原>0.98 μg/L或术后第5天降钙素原>0.83 μg/L，可以预测肠瘘患者行确定性手术后腹腔感染的发生。降钙素原的准确性优于CRP和白细胞计数，尤其是在术后第3、5天，与Giaccaglia等[11]的报道一致。腹腔感染组患者的降钙素原值显著高于其他感染组患者，有助于腹腔感染和其他感染的鉴别诊断。术后第5天降钙素原的预测准确性稍低于之前的研究（0.84比0.862）[12]，部分原因可能是我们术后常规放置双套管，一旦出现了腹腔感染可以及时冲洗引流，有助于控制感染[24]。
综上所述，术后第3天和第5天的血清降钙素原值可以预测肠瘘患者确定性手术后腹腔感染的发生。术后第3天降钙素原>0.98 μg/L和（或）第5天降钙素原>0.83 μg/L的患者可能需要积极地寻找感染性并发症，尤其是腹腔感染。
探讨降钙素原（PCT）对肠瘘患者行确定性手术后出现腹腔感染的预测价值。
前瞻性纳入2012年2月至2015年12月期间南京军区南京总医院肠瘘治疗中心连续收治的行肠瘘确定性手术的患者，排除急诊手术、术前有临床感染、术前有慢性肾功能或肝功能不全以及年龄<18岁的患者，共356例肠瘘患者纳入研究。根据术后有无腹腔感染将患者分为腹腔感染组（26例，其中21例为吻合口瘘，5例为腹腔脓肿）和非腹腔感染组（330例）；再根据是否存在其他感染，将非腹腔感染组分为其他感染组（93例）和无感染组（237例）两个亚组。采用免疫荧光法测定降钙素原水平，血液自动分析仪测定白细胞计数，比浊法测定CRP浓度。比较3组间术前及术后1、3、5、7 d血液中降钙素原水平、C反应蛋白（CRP）浓度和白细胞计数；并绘制以上3种指标预测术后腹腔感染的ROC曲线。
腹腔感染组和非腹腔感染组患者一般临床资料的比较，差异无统计学意义（均P > 0.05）；但腹腔感染组多发肠瘘比例（53.8%，14/26）和手术切除结直肠的比例（61.5%，16/26）高于非腹腔感染组[20.0%（66/330），χ2= 15.847，P= 0.000；31.2%（103/330），χ2 = 9.961，P= 0.002]。腹腔感染、其他感染和无感染3组术前降钙素原、CRP及白细胞计数间的差异均无统计学意义。这3种指标术后均明显升高，降钙素原和白细胞计数在术后第1天达到峰值，CRP在术后第3天达到峰值。腹腔感染组患者的术后第1、3、5天降钙素原分别为（5.4 ± 4.2）μg/L、（2.9 ± 1.9）μg/L、（1.6 ± 1.8）μg/L，明显高于其他感染组和无感染组[（4.2 ± 8.7）μg/L、（1.9 ± 3.8）μg/L、（0.6 ± 0.8）μg/L以及（2.7 ± 5.8）μg/L、（1.1 ± 1.7）μg/L、（0.5 ± 0.7）μg/L；均P < 0.05]；腹腔感染组患者术后第1、3天的CRP均值分别是99.4 mg/L和183.9 mg/L，术后第1、3、5天的白细胞计数均值分别是16.0 × 109/L、10.8 × 109/L及8.7 × 109/L，均明显高于另外两组（均P < 0.05）。其他感染组和无感染组的这3种检验指标间的差异均无统计学意义（均P > 0.05）。ROC曲线显示，术后第3天和术后第5天降钙素原最佳截值点分别为0.98 μg/L和0.83 μg/L时，曲线下面积（AUC）最大，分别为0.86和0.84，灵敏度和特异度分别为92.0%、74.0%和91.0%、73.0%。CRP和白细胞计数的AUC最大值分别为0.72和0.71，均出现在术后第3天。
肠瘘患者确定性手术后第3天降钙素原> 0.98 μg/L和术后第5天>0.83 μg/L，可以预测腹腔感染的发生。