903例神经内分泌肿瘤发病部位与病理特征分析

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的肿瘤，可发生于全身多个部位。据2012年美国流行病学资料显示，NEN的发病率达6.98/10万^[1]。近年来，我国对于NEN的关注度逐渐上升，但迄今为止国内尚未建立一个全国范围内规范的NEN数据库。中日友好医院中西医结合肿瘤内科于2010年1月开设NEN专病门诊，并对就诊患者进行了登记和随访，建立了单中心NEN数据库。现将我院近5年收治的903例NEN患者的临床病理资料进行分析，重点关注原发肿瘤部位的分布以及原发部位与病理分级的关系。

资料与方法

一、资料来源

对中日友好医院2012—2016年间收治的903例NEN患者（不包括小细胞肺癌）的临床病理资料进行回顾性分析，包括性别、年龄、原发部位、病理分级、临床分期。数据主要来源于谭煌英教授建立的NEN数据库（762例），另有部分数据来自其他科室手术确诊的但未收入NEN数据库的住院患者（141例）。全组903例患者中男性472例，女性431例；年龄15~84（平均52.2）岁，其中15~20岁者5例（0.6%），21~30岁者49例（5.4%），31~ 40岁者131例（14.5%），41~50岁者193例（21.4%），51~60岁者282例（31.2%），60岁以上者243例（26.9%）。

二、病理诊断

胃肠胰NEN病理诊断依据WHO消化系统肿瘤分类2010年第4版标准^[2]；并参考中国胃肠胰神经内分泌肿瘤病理诊断共识（2013版），将Ki-67 >20%的G3级患者分为神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）G3和神经内分泌癌（neuroendocrine cancer，NEC）G3^[3]。肺和胸腺NEN病理诊断标准依据WHO肺、胸膜、胸腺和心脏肿瘤分类2015年第4版，分为典型类癌、非典型类癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌^[4]。胃肠胰NEN的临床分期参考2006版ENETS指南^[5,6]。其他部位NEN按照AJCC第7版相应部位恶性肿瘤进行临床分期^[7]。

结果

一、肿瘤原发部位

全组903例NEN患者中，原发于消化系统者699例（77.4%），原发于肺、胸腺或纵隔者87例（9.6%），其他部位60例（6.6%），原发灶不明者57例（6.3%），见图1。699例消化系统NEN中，原发于胃207例（29.6%），胰腺201例（28.8%），直肠185例（26.5%），十二指肠43例（6.2%），空回肠18例（2.6%），阑尾15例（2.1%），胆囊11例（1.6%），食管10例（1.4%），结肠9例（1.3%），见图2。

二、病理分级和分期

全组903例NEN患者中，NET G1级373例（41.3%），NET G2级276例（30.6%），NEC 219例（24.3%），病理分级不详者35例（3.9%）。临床分期为Ⅰ期283例（31.3%），Ⅱ期65例（7.2%），Ⅲ期101例（11.2%），Ⅳ期329例（36.4%），分期不详者125例（13.8%）。

原发于消化系统的699例NEN患者中，NET G1级336例（48.1%），NET G2级203例（29.0%），NEC G3级139例（19.9%，其中高增殖活性NET G3级21例，大细胞NEC 21例，小细胞NEC 23例，混合性腺神经内分泌癌31例），病理分级不详者21例（3.0%）。临床分期为Ⅰ期261例（37.3%），Ⅱ期54例（7.7%），Ⅲ期84例（12.0%），Ⅳ期221例（31.6%），分期不详者79例（11.3%）。

三、不同部位胃肠胰NEN的病理分级分布

699例胃肠胰NEN患者中，不同原发部位其病理分级分布有所不同：其中10例食管NEN均为分化差的NEC G3级，大多数胆囊（81.8%，9/11）和结肠（6/9）NEN为NEC G3级；15例阑尾NEN均为分化良好的NET G1或G2级，大多数胃（71.0%，147/207）、胰腺（77.6%，156/201）、直肠（91.4%，169/185）、十二指肠（72.1%，31/43）以及空回肠（88.9%，16/18）NEN为NET G1或G2级。见图3。

讨论

NEN可以发生在全身任何部位，包括胃肠道、胰腺、胆管、肝、支气管和肺、肾上腺髓质、副神经节、甲状腺、甲状旁腺、垂体以及其他部位的神经内分泌细胞。消化道是NEN最为常见的发病部位，美国SEER数据显示，胃肠胰NEN占58%^[8]；挪威NRC（the Norwegian Registry of Cancer）数据显示，胃肠胰NEN占58.8%^[9]。本组903例NEN患者中，胃肠胰NEN占77.4%，这可能与本中心以胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的诊治为特色有关。

在胃肠胰NEN中，最常见的发病部位，来自欧美国家和亚洲的报道存在差异。Dasari等^[1]分析SEER数据库中1973—2012年共64 971例NET数据，其中原发于消化系统者，患病率最高的前5位依次为直肠、小肠、胰腺、胃和阑尾。Hauso等^[9]研究了NRC数据库中1993—2004年共计2 030例NET患者数据，其中消化系统NEN排在前5位的依次是小肠（25.5%）、结肠（8.0%）、直肠（7.2%）、胰腺（6.9%）和胃（5.7%）。来自亚洲国家或地区的胃肠胰NEN流行病学报道主要来自韩国、日本和台湾。Cho等^[10]曾开展一次韩国全国范围的多中心流行病学研究，收集了自2000—2009年29家医院的4 951例胃肠胰NET数据，前5位依次为直肠（48.0%）、胃（14.6%）、胰腺（8.7%）、结肠（7.9%）和小肠（7.7%）。Ito等^[11]于2005年开展了一个日本全国范围的分层随机抽样调查，共收集到2 845例胰腺NEN和4 406例胃肠道NEN，后者中直肠占55.7%，十二指肠16.7%，胃15.1%，结肠2.1%，空回肠2.2%。Tsai等^[12]研究了台湾TCR（Taiwan Cancer Registry）中1996—2008年共计2 187例NEN患者，其中直肠555例（25.4%），肺支气管437例（20.0%），胃163例（7.4%），胰腺131例（6.0%），结肠117例（5.3%），小肠115例（5.3%），消化系统NEN中排在前3位的是直肠、胃和胰腺。本中心699例胃肠胰NEN患者，排在前3位的是胃、胰腺和直肠，分别占29.6%、28.8%和26.5%，而空回肠NEN所占比例较低，与亚洲其他国家或地区的报道基本相符，与西方的数据明显不同。

文献显示，胃肠胰NEN发病部位与病理分级之间存在一定关联。大多数原发于食管及胆囊的NEN为分化差的NEC^{[10,13,14,15,16,17]}。结肠NEN中，分化差的NEC也较其他胃肠道部位常见^[8]。而原发于阑尾的NEN则多为分化良好的神经内分泌肿瘤（G1或G2）^[17,18]。大部分胃、肠、胰腺的NEN为分化良好的NET（G1或G2）^[10,17,18]。本组数据提示，原发于食管、结肠和胆囊的NEN，多为分化差的NEC，而原发于阑尾的病例均为分化良好的NET，与文献报道基本一致。

本组数据来自我院2012—2016近5年NEN病例资料，病理诊断规范，样本量较大，能在一定程度上反映我国NEN患者的临床病理特点。本研究存在的不足之处有：单中心的回顾性研究，且部分病例资料不完整，缺乏随访数据。下阶段需完善数据的收集管理、加强病例随访，开展多中心合作研究，以期获得更为完善的NEN临床病理资料。随着NEN发病率的不断增高，呼吁建立全国性的NEN数据库，最终获得NEN流行病学的中国数据。

综上，本组NEN患者以胃肠胰NEN为主，在胃肠胰NEN中最常见的3个部位是胃、胰腺和直肠，与亚洲其他国家或地区报道基本一致，但与西方国家数据有所不同，这表明神经内分泌肿瘤在发病部位方面可能存在人种差异。