胃肠间质瘤复杂病例荟萃——病例3：舒尼替尼治疗晚期PDGFRα D842V突变胃胃肠间质瘤获益
2017年9月
中华胃肠外科杂志，第20卷第9期 第1079页-第1080页
张珏,刘秀峰
[1] Heinrich MC, Owzar K, Corless CL，et al. Correlation of kinase genotype and clinical outcome in the North American Intergroup Phase Ⅲ Trial of imatinib mesylate for treatment of advanced gastrointestinal stromal tumor：CALGB 150105 Study by Cancer and Leukemia Group B and Southwest Oncology Group[J]. J Clin Oncol，2008，26（33）：5360-5367.
[2] Dewaele B, Wasag B, Cools J，et al. Activity of dasatinib，a dual SRC/ABL kinase inhibitor，and IPI-504，a heat shock protein90 inhibitor，against gastrointestinal stromal tumor-associated PDGFRAD842V mutation[J]. Clin Cancer Res，2008，14（18）：5749-5758.
[3] Cassier PA, Fumagalli E, Rutkowski P，et al. Outcome of patients with platelet-derived growth factor receptor alpha-mutated gastrointestinal stromal tumors in the tyrosine kinase inhibitor era[J]. Clin Cancer Res，2012，18（16）：4458-4464.
[4] Heinrich MC, Griffith D, McKinley A，et al. The effect of crenolanib（CP-868596）on phosphorylation of the imatinib-resistant D842V PDGFRA activating mutation associated with advanced gastrointestinal stromal tumors[J]. J Clin Oncol，2011，29（15
[5] Jain RK. Antiangiogenesis strategies revisited：from starving tumors to alleviating hypoxia[J]. Cancer Cell，2014，26（5）：605-622.
男性，58岁，2013年10月出现"上腹部阵发性隐痛"，于2014年4月17日查腹部CT发现胃后壁占位，考虑胃肠间质瘤（GIST）。2014年4月23日行"胃部分切除术"，术后病理示，"胃壁"胃肠间质瘤，6 cm × 6 cm，核分裂象数< 5/50高倍视野。免疫组化：CD117（++），DOG-1（+++），CD34（++），Ki-67（+，1%）。未行基因突变状态检测，口服伊马替尼400 mg/d辅助治疗2年，期间定期复查未见复发转移征象。2016年4月8日，腹部CT发现肝内多发转移，见图1a。2016年4月12日患者自行决定开始口服舒尼替尼37.5 mg/d，期间出现3级血小板下降（4.0×1010/L），故将舒尼替尼降量至12.5 mg/d，并予升血小板药物治疗后恢复正常。2016年4月25日针对手术标本进行基因检测示：PDGFRα基因第18外显子突变（D842V），2016年5月9日恢复舒尼替尼37.5 mg/d，治疗期间按时服用升血小板药物。2016年5月20日复查CT提示，肝脏转移灶明显缩小，部分液化坏死，部分病灶消失，靶病灶相应缩小22.22%，见图1b。2016年7月15日再次评估提示，肝内病灶继续缩小，较基线缩小30.56%，见图1c。此后每3月复查进行疗效评估，目前维持部分缓解（PR）。整个服药期间，未出现高血压、蛋白尿，手足皮肤反应1级，耐受性良好。
点评：PDGFRα D842V突变占所有GIST的2%~5%，体内外实验显示，该突变对伊马替尼、舒尼替尼、尼罗替尼和索拉非尼耐药，达沙替尼可能有效，但目前仍处于试验阶段[1,2,3]。PDGFR特异性抑制剂Crenolanib小样本二期研究虽已结束入组，但最终结果尚未见报道[4]。本例患者经基因检测证实为PDGFRα D842V突变，接受舒尼替尼一线治疗后肝脏转移灶明显缩小，且液化坏死明显，国内外文献尚未见类似报道。舒尼替尼系多靶点药物，在作用机制上不仅能够通过抗血管形成发挥间接抗肿瘤作用，还可以直接抑制肿瘤细胞增殖，广泛应用于多种实体瘤。本例患者的临床获益与文献报道不符，可能与舒尼替尼的直接抑制肿瘤细胞增殖作用，或抗血管生成治疗后肿瘤微环境的免疫表型转化有关[5]。这一特殊基因突变类型的GIST值得进一步开展基础和临床研究。