解读第15版日本胃癌处理规约
2018年4月

中华胃肠外科杂志,第21卷第4期 第409页-第412页

韩方海,杨斌

  正文

日本是胃癌发病率较高的国家,也是最早对胃癌进行系统治疗的国家之一。从1962年制定第一版胃癌处理规约(简称规约)[1],到2017年出版15版规约,历经55年,多次修订更新,开展了许多开拓性工作,对治疗理念进行不断更新。从提出早期胃癌的概念、活检组织学分类到确定内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD)/内镜黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR)方法等,可以说是世界胃癌诊断和治疗的先驱者。日本胃癌治疗需要国家化和更加科学化,以此采取胃癌治疗专业化发展道路,以循证医学为基础,采用多学科诊疗(MDT)来进行临床决策。日本胃癌治疗指南在2001年出版首版,到2018年更新已出版第5版。规约和治疗指南的作用是不同的。规约主要是正确地记载和评估治疗结果,对标本的规范取材和病理学进行统一分类;为治疗提供了科学可信的资料,是治疗指南进行合理临床决策的基础,包括手术为主的各种治疗方法的适应证等临床具体的治疗方针的制定都是建立在规约基础上的。为了国际交流的需要和资源的共享,日本胃癌资料从2016年开始采纳了国际抗癌联盟(UICC)的TNM分期、活组织诊断标准、病理学分型以及放化疗效果评价标准等,同时与食管癌和结直肠癌规约的有些分类进行了整合。笔者认为,阅读新版规约和指南,临床上易于应用,更加客观化和国际化,现将15版规约变更要点归纳如下。

一、记录方法的原则

从第14版规约以来,采用了以UICC的TNM分期为标准的记录,把临床和病理所见用大写的T、N、M表示,分类用阿拉伯字母表示,没有标注接头词的可以认为是临床分类,不清楚的情况用x表示,临床分类和病理学分类分别在接头词前加上c和p。临床分类是决定选择治疗方法的基础,病理学分类可以指导后续治疗和评估预后。对诊断确实可信的胃癌进行T、N、M分期,不可对仅仅可疑的情况进行分类,例如增强CT检查可疑区域淋巴结转移的情况,不诊断为N(+)。临床分期中追加了腹腔镜检查和术中探查。病理学分类中涵盖了内镜下切除的标本和腹腔冲洗细胞学检查。

二、原发病灶的记录

对单个原发病灶大小的记载采用原发病灶和各病灶的最大长径(mm)以及与其垂直的最大横径(mm)表示,多发病灶记载浸润深度最深的,相同浸润深度的情况,记载长径最大的。记载对象包括造影、内镜、新鲜标本和固定标本等。病理组织学切片需与固定标本的照片比较后,再行测定。肿瘤部位主要是食管胃结合部位(esophagogastric junction,EGJ)癌的诊断标准问题,肿瘤中心在食管胃结合部位上下2 cm以内,无论组织学类型,定义为EGJ。EGJ在EGJ近侧部分记载为E,远侧部分记载为G,例如E,EG,E= G,GE,G。同时本规约也采纳了Siewert的分类标准。详细定义了EGJ的诊断标准,确立了内镜诊断优先的原则。

1.内镜诊断标准:

食管下端部位栅状血管的下端,不能判断栅状血管的情况,在胃的纵行皱褶的口侧终末端。

2.X线(上消化道造影)诊断标准:

食管下端内腔最狭小的部位。滑动性食管裂孔疝的患者为合并有Barrett食管的情况,以胃的纵行皱褶的口侧终末端为EGJ。

3.病理学诊断标准:

肉眼判定(手术标本),管状食管移行到囊状的胃周径变化的部位,判定为EGJ。对EGJ的组织学判定,如果保留有黏膜层结构,而非Barrett食管鳞状柱状上皮接合处(squamocolumnar junction),则判定为EGJ。Barrett食管以固有腺体和其导管,黏膜肌层的双重结构,栅状血管等组织学所见为指标来判定。如果没有黏膜层结构,则以手术标本的肉眼所见为基础,捕捉组织学上食管或者胃的组织结构来判定。

三、标本的处理

无论活检标本还是外科切除的标本,均用10%中性缓冲甲醛液固定6~72 h,争取获取标本2 h内固定;如果还需要一段时间,则应放置在不干燥的冰箱内,存放时间最好不要超过4 h。标本处理包括肉眼观察和病理学取材,首先从浆膜面整体观察,有无浆膜面浸润;如果有浸润,应记载部位、两断端距离、形状,并测量扩散范围。其次,沿着胃大弯侧切开,包括两侧断端;黏膜向上,轻轻拉伸、展平;观察、测量并记载黏膜面所见。固定前后,用上标尺进行拍摄,画出简图。病理学取材,原则上需从近侧断端到远侧断端全层切开小弯侧;对于进展期胃癌,应详细观察浆膜面,原则需上在癌浸润最深部位与小弯平行加以切开,再从黏膜面观察,从最大径部位与小弯平行切开取材。根据需要也可以与小弯垂直切开。早期胃癌需间隔5~6 mm全层切开病灶,切割后再次拍摄黏膜面构筑切割后情况。内镜下切除的标本明确记录好近端和远端,不要过度拉伸,不要使拉伸后标本长横径与内镜下所见的肿瘤大小相矛盾,拍摄拉伸标本像和绘制简图,测量标本大小和肿瘤大小;从距离肿瘤水平断端最近的部位开始切开,间隔2~3 mm平行取材。

四、肿瘤的肉眼类型

肿瘤的浸润深度在黏膜下层内多见的肉眼类型为"浅表型",浸透固有肌层以深的情况显示的肉眼类型多为"进展型"。从黏膜面观察,把肉眼形态分为0~5型。0型以早期胃癌的肉眼类型为准,进行亚型分类,这个分型判定与浸润深度无关,但是一定同时记录浸润深度。1型:隆起型;2型:局限溃疡型;3型:浸润溃疡型;4型:弥漫浸润型;5型:无法分型,难以分类为1~4型。0型的亚分类,以1962年日本内镜学会的标准作为参考,并进行修改,分为0-Ⅰ,0-Ⅱa,0-Ⅱb,0-Ⅱc,0-Ⅲ型。区别0-Ⅰ和0-Ⅱa,在13版以前,把隆起高度为正常黏膜2倍以内的定义为0-Ⅱa,超过则为0-Ⅰ,实际上隆起高度为2 mm以内的为0-Ⅱa。混合型浅表型从范围更广的病变开始"+"记载,如0-Ⅱc + 0-Ⅲ,如果病变面积难以评估,则应从更加明显的病变开始记载,如0-Ⅱa+0-Ⅱc。临床和病理学诊断时要分别判断,记载肉眼类型。

五、浸润深度

UICC将高度异形上皮和黏膜内癌规定为Tis。本规约不采用Tis概念,无论有无肿瘤浸润,诊断为黏膜内癌的为T1a,黏膜下层可见异位腺体,没有间质反应可作为pT1a。浸润深度距离黏膜肌层板0.5 mm以内为pT1b(SM1),应从黏膜肌层板下缘开始测量浸润深度,因为存在癌细胞浸润黏膜肌层板消失的情况,从黏膜表面开始测定,确定浸润深度。浆膜浸润即使浸润了大网膜和小网膜,只要没有露出浆膜的情况,均为T3;浸润横结肠系膜,波及系膜内血管或者系膜后面的情况为T4b。TNM分期中将癌细胞浸透浆膜没有侵犯其他脏器定义为T4a,而本规约癌细胞接近浆膜表面即为T4a。溃疡和化疗等致使胃壁各层结构消失,癌细胞浸润最深层次相当部位为浸润深度。对于病灶内即使因为消化系溃疡瘢痕等致使黏膜肌层断裂的情况,肿瘤为非浸润性时,定义为黏膜内癌(pT1a)。主病灶以深脉管内有癌细胞,应以有癌脉管所在深度为浸润深度。

六、淋巴结转移

淋巴结分为区域淋巴结和远隔淋巴结。No.1~ No.12a以及No.14v淋巴结为区域淋巴结,这个区域以外淋巴结可见转移的情况作为M1。但是,胃癌浸润食管时的No.19、No.20、No.110和No.111以及胃癌侵犯十二指肠时的No.13淋巴结均作为区域淋巴结。残胃癌初次手术时,在胃空肠吻合的情况下,吻合部位的空肠系膜淋巴结也作为区域淋巴结。根据TNM分期,肿瘤浸润其他脏器的情况,这个脏器的所属区域淋巴结应作为区域淋巴结来处理。

要记录好每站淋巴结的清扫枚数和转移枚数,胃壁外脂肪组织有癌灶,记载为结外转移,推荐病理取材获取淋巴结至少16枚以上,否则作为N(+),根据转移淋巴结枚数进行术后病理学分期。NX,不清楚有无区域淋巴结转移;N0,未见区域淋巴结转移;N1,区域淋巴结1~2枚转移;N2,区域淋巴结3~6枚转移;N3,区域淋巴结7枚以上转移,其中N3a为7~15枚,N3b为16枚以上转移。

术前化疗和临床试验进行分期,可不计淋巴结枚数,"区域淋巴结转移"这个意义上,记载为cN(+)。另外,手术中分站淋巴结的解剖学范围更明确,如No.8a为肝总动脉(从脾动脉分支部到十二指肠动脉分支部)前面、上面的淋巴结;No.6分为6a(沿胃网膜右动脉的淋巴结)、6i(沿幽门下动脉的淋巴结)和6v(胰头前面,沿胃网膜右静脉和幽门下静脉的淋巴结);No.9为腹腔动脉周围淋巴结以及胃左动脉、肝总动脉和脾动脉根部的淋巴结,一部分与腹腔动脉有关;No.10为胰腺尾部以远的脾动脉周围、脾门部的淋巴结,包含胃短动脉根部以及到胃网膜左动脉到胃大弯侧的第1个分支;No.13为胰头后部十二指肠乳头头侧的淋巴结;No.16a为腹主动脉裂孔(膈肌脚内侧包绕的4~5 cm宽度)的腹主动脉周围淋巴结;No.17为胰头前面、附着在胰腺到胰腺被膜下的淋巴结。

七、其他转移

临床转移和病理学转移的记载不同,如M0是通常的cM0,肝转移病理学上可见癌转移为pM1HEP(pH1)。

对腹膜转移(P)进行分类:PX,有无腹膜转移不明;P0,未见腹膜转移;P1,可见腹膜转移;P1a,腹膜转移局限在胃、大网膜、小网膜、横结肠系膜前叶、胰腺被膜和脾脏;P1b,上腹部的腹膜可见转移(脐以上的壁侧腹膜,横结肠系膜以上的壁侧腹膜);P1c,可见中下腹部的腹膜转移;P1x,可见腹膜转移,分布不清楚。影像学诊断存在明显腹膜转移的情况也作为P1x,病理学上可见癌的情况记载为pP1a等。胃癌cT1除外,其余诊断均需开腹后立即取腹水,若没有腹水,则用生理盐水注入腹腔从Douglas窝取冲洗液进行细胞学诊断,可见癌细胞为CY1(TNM分为pM1);胃切除术时,CY1癌细胞残留度为R1,可疑阳性为CY0。

八、手术切除根治度评估和分期分期

对手术切除标本进行肉眼和病理学评价,分别为近侧断端(proximal margin,PM)和远侧断端(distal margin,DM),内镜下切除标本为水平断端(horizontal margin,HM)和垂直断端(vertical margin,VM)。病理学评价阴性的情况分别记载断端到肿瘤的距离(mm)。开头标记p。手术后肿瘤细胞残留用R(residual tumor)表示,不能评价用RX标记,显微镜下癌细胞残留为R1(切断断端阳性,腹腔冲洗细胞学检查阳性),肉眼残留为R2,但是内镜下切除不能用R标记。胃癌术后病理学分期可反映患者预后,由于胃癌术前分期准确率低以及术前新辅助化疗和转化治疗等因素,故采纳TNM第8版对临床分期进行新的设定和记录。为了避免混淆,分期上加上接头词c或者p,对进行术前新辅助放化疗的病例分别加上yc和yp。即未进行术前治疗的病例记录为cTNM和pTNM,进行术前新辅助治疗的病例记录为ycTNM、ycTNM和ypTNM。

九、病理组织学所见

旧版规约分类为菅野-中村分类:分化癌为pap、tub1或tub2为主的癌;未分化为por或者sig为主的癌。而Lauren分型:肠型即相当于pap、tub1或tub2肿瘤细胞构成的癌;弥漫型则相当于por2或sig肿瘤细胞构成的癌;混合型为肠型和弥漫型混合存在的癌以及分类不能型。腺癌为一般类型,其他为特殊类型。

恶性上皮肿瘤的分型中,根据组织学类型量的多少,确定不同类型癌混合存在的组织分型(例如tub2 > por2 > sig)。黏膜内和黏膜下层以深的组织像不同的情况,应根据基准,量多的作为组织分型标准,例如黏膜内为印戒细胞癌,少量浸润到黏膜下层部分为低分化腺癌的情况,整体分型为印戒细胞癌。低分化腺癌亚分类为充实型和非充实型,没有必要对活检组织和黏膜内癌进行亚分类。神经内分泌肿瘤多半与分化型癌共存,神经内分泌癌和腺癌混合存在,各自成分占整个肿瘤的30%以上,WHO分类为混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma)。脉管侵袭分为淋巴管(LY)和静脉(V)侵袭,分类为Ly0(V0)和Ly1(V1)可见脉管侵袭,Ly1a(V1a)轻度,Ly1b(V1b)中度,Ly1c(V1c)重度,不再使用旧分类的Ly1(V1),Ly2(V2),Ly3(V3)。内镜下切除标本可以不进行Ly1或V1的详细分类,如果要作为追加治疗的判断材料时,则做D2-40(淋巴管)和弹力纤维(血管)染色,免疫组织化学染色半周以上阳性可以确认Ly1(V1)。

十、化疗和放疗效果的评价

本版胃癌处理规约判断治疗效果的标准采用2009年WHO修改版的实体肿瘤的反应评价标准[revised response evaluation criteriain solid tumors(version1.1),RECIST]。RECIST指南把存在的所有病变分为可测定大小的靶病变和不能测定的非靶病变,综合两者的疗效,决定最终效果。胃癌原发病灶是非靶病变,不推荐内镜作为"客观评价"判断,仅仅是内镜活检确认病理学的完全缓解(complete response,CR)和有无复发。

日本确立了自己的胃癌原发病灶评价方法,但未获得国际认可。进行术前化疗时,需要了解化疗药物对原发病灶的效果,尤其对原发病灶有明显效果的新药开发非常重要。近年,多排螺旋CT检查再重建成像被报道可以测定原发病灶,将来可考虑作为原发病灶的判定标准。治疗前评价包括化疗目的、既往病史、评价病灶、评价原发病灶以及其他检查。病变的评价包括有无可测量的病变(如果有,记录其部位和大小)以及不可测量的病变部位。对原发病灶的评价,可用内镜和X线检查,记录病灶部位、肉眼类型和大小。CT等通常的影像学检查不能确定的情况,采用开腹或者腹腔镜确诊有无腹膜播散。PET检查发现有无腹腔以外其他部位的转移。

治疗效果的判断方法(RECIST1.1为准),首先明确病灶的可测定性。可测定病变肿瘤至少可以一元性正确测定(记录最长径)。如5 mm薄层CT扫描,10 mm以上病变,病变淋巴结短径15 mm以上为可测定病灶。可测定以外的病灶为不能测定病变,长径不到10 mm的病灶,短径10 mm以上未满15 mm的淋巴结(短径未到10 mm的淋巴结认为是正常淋巴结)也是作为不可测定的病灶。靶病灶和非靶病灶结合起来判定疗效。靶病灶:治疗前可测量病灶中,从病灶最大径(淋巴结短径)开始,每个脏器最多2个,共测量5个病灶,作为靶病灶,用基线CT测量并记录。靶病灶不仅看大小,也根据是否可以反复正确测定来选择。算出所有基线肿瘤直径的和,作为客观评价肿瘤缩小效果的对照比较。靶病灶以外的为非靶病灶,需记录基线。CR为所有靶病变消失,无论靶病变或非靶病变,所有淋巴结的短径均未到10 mm。部分缓解(partial response,PR)为与基线径和的比较,靶病变的径和减少30%以上。疾病进展(progressive disease,PD)为与基线或开始治疗后的最小径和比较,靶病变径和增加20%以上。但是即使增加20%以上,也需径和要有5 mm以上的增加或出现新的病灶。疾病稳定(stable disease,SD)为没有达到CR、PR的缩小,也没有到PD的增大。非靶病变的判定标准,CR为所有非靶病变消失,淋巴结短径10 mm以下,肿瘤标志物值正常范围。Non-CR/Non-PD为残留1个以上非靶病变,而且(或者)肿瘤标志物的值在正常上限。PD为即有的非靶病变明显恶化或者出现新的病变;即使靶病变CR,非靶病变PR或者未评价,只要出现新的病灶即为PD。胃癌往往仅有非靶病灶,没有出现新的病灶,结合肿瘤标志物,评价非靶病变为CR,Non-CR/Non-PD,PD。出现新的病灶都为PD。

CR或者PR的确定,必须要间隔4周以上、2次以上的时点效果来判定。CR和PR最佳综合治疗效果的判定为从开始治疗到恶化、或者再次复发中记录的最好治疗效果。CR和PR的判定与治疗前的影像学比较,PD的判定是与影像学检查时病灶最小的时点比较。胃癌原发病灶治疗效果的判定:原则上胃癌原发灶为非靶病变,但仍用CT等和转移灶同样的方法进行评价。术前化疗等观察原发病灶肿瘤缩小的情况,用内镜检查或者X线进行治疗效果的判断,观察隆起(周堤)、中心凹陷(溃疡)和壁肥厚(狭窄),恶性所见完全消失,并且活检未见癌细胞的情况为eCR。一个方向测定为原2/3以上、面积1/2以下、体积1/3以下可见显著缩小的情况为ePR,明显增大的情况为ePR,这些以外的情况为eSD。4型胃癌根据胃钡餐造影来判定效果。

需要注意的几个问题:应由专家独立进行效果判定,需在将要开始治疗前进行基线CT评价,最迟也必须在治疗开始前4周以内进行。对于靶病灶,不应该用超声检查判断治疗效果。一般情况间隔6~8周进行1次检查评价,且应按照协议规定进行。应定期测定肿瘤标志物,会对CR的诊断和推定复发有用。对胃癌原发病灶的评价,治疗前不仅需CT检查,也需行内镜和X线检查。治疗开始后原则上用CT检查进行评价,若可疑CR或者PD等情况,则根据需要通过内镜检查和X线检查确诊。


  参考文献

[1] 日本胃癌学会,編.胃癌取扱い規約[M]. 15版.东京:金原出版株式会社,2017.


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